FASE 3B/4 GERANDOMISEERD VEILIGHEIDSEINDPUNTEN ONDERZOEK NAAR 2 DOSES TOFACITINIB IN VERGELIJKING MET EEN TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF) BLOKKER BIJ PATIENTEN MET REUMATOIDE ARTRITIS

1. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier waaruit blijkt dat de proefpersoon (of een wettelijke vertegenwoordiger) is geïnformeerd over alle relevante aspecten van het onderzoek.;2. Moet ten minste 50 jaar of ouder zijn.;3. Heeft matige tot ernstige reumatoïde artritis die onvoldoende onder controle is met methotrexaat alleen, met een score van 6 of hoger overeenkomstig de classificatiecriteria voor reumatoïde artritis 2010 van het American College of Rheumatology/de European League Against Rheumatism ;4. Heeft * 6 gevoelige/pijnlijke gewrichten bij beweging en * 6 gezwollen gewrichten (aantal gewrichten = 28);5. Heeft een C-reactief proteïne gemeten in een high sensitivity assay (hs-CRP) * 0,3 mg/dl, bepaald in het centrale laboratorium;6. Valt onder klasse I, II of III overeenkomstig de herziene criteria voor globale functionele status bij RA van 1991 van het ACR (American College of Rheumatology), waarbij de gebruikelijke zelfzorgactiviteiten onder andere zijn aankleden, eten, baden, zichzelf verzorgen en naar het toilet gaan; niet-beroepsmatige (ontspanning en/of vrije tijd) en beroepsmatige (werk, school, huishouden) activiteiten zijn gewenst door de proefpersoon en leeftijds- en geslachtsspecifiek.
* Klasse I * Volledig in staat gebruikelijke activiteiten van dagelijks leven (zelfzorg, beroepsmatige en niet-beroepsmatige activiteiten) uit te voeren.
* Klasse II * In staat gebruikelijke zelfzorg en beroepsmatige activiteiten uit te voeren, maar beperkt in niet-beroepsmatige activiteiten.
* Klasse III * In staat gebruikelijke zelfzorg uit te voeren, maar beperkt in beroepsmatige en niet-beroepsmatige activiteiten.;7. Heeft continu methotrexaat genomen durende ten minste 4 maanden vóór het screeningbezoek en heeft een stabiele wekelijkse dosis methotrexaat genomen met aanvullend folium- of folinezuur gedurende ten minste 6 weken vóór het baselinebezoek.
* Doses methotrexaat van minder dan 15 mg/week zijn uitsluitend toegestaan als er overgevoeligheid of toxiciteit bij grotere doses is gedocumenteerd.
* Doses van meer dan 25 mg/week zijn onder geen enkele omstandigheden toegestaan.
* De doses foliumzuur dienen ten minste 5 mg per week te zijn; de doses folinezuur dienen ten minste 2,5 mg per week te zijn.;8. Heeft ten minste een van de volgende cardiovasculaire risicofactoren bij de screening:
* Rookt momenteel sigaretten
* Diagnose van hypertensie
* HDL (high density lipoprotein) < 40 mg/dl
* Diabetes mellitus
* Familieanamnese van voortijdige coronaire hartziekte (CHZ); de familieanamnese dient als positief voor voortijdige CHZ te worden beschouwd als er een klinische CHZ of plotseling overlijden kan worden gedocumenteerd bij een mannelijke verwant in de eerste graad onder de 55 jaar of bij een vrouwelijke verwant in de eerste graad onder de 65 jaar
* Aanwezigheid van extra-articulaire ziekte die in verband wordt gebracht met reumatoïde artritis en kan bestaan uit noduli, het syndroom van Sjögren, anemie door een chronische ziekte en pulmonale verschijnselen
* Voorgeschiedenis van coronair hartlijden, waaronder een voorgeschiedenis van revascularisatieprocedure, bypass van kransslagaders, myocardinfarct, hartstilstand, onstabiel angina, acuut coronair syndroom;9. De proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om zich te houden aan de geplande bezoeken, het behandelplan, de laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.;10. Vruchtbare mannelijke en vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om een uiterst doeltreffende anticonceptiemethode toe te passen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis van de toegewezen behandeling. Een proefpersoon is vruchtbaar als hij/zij, naar de mening van de onderzoeker, biologisch in staat is om een kind te verwekken/krijgen en seksueel actief is.;11. Vrouwelijke vruchtbare proefpersonen moeten een negatieve zwangerschapstest hebben.;12. Vrouwelijke proefpersonen die niet vruchtbaar zijn moeten voldoen aan ten minste een van de volgende criteria:
* een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale oöforectomie hebben ondergaan;
* medisch bevestigde ovariuminsufficiëntie hebben, of;
* de postmenopauzale status hebben bereikt, gedefinieerd als: stopzetting van de regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak; en een FSH- (follikelstimulerend hormoon) gehalte in het serum hebben binnen het referentiegebied van het laboratorium voor postmenopauzale vrouwen. ;13. De proefpersonen moeten negatief testen voor actieve tuberculose of een onvoldoende behandelde tuberculose-infectie (actief of latent), zoals blijkt uit:
a. een negatieve QuantiFERON Gold®TM In-Tube-test uitgevoerd bij de screening:
* Dit is verplicht, tenzij de proefpersoon doeltreffend is behandeld voor actieve of latente tuberculose of als er eerder een negatief testresultaat was van een QuantiFERON Gold®TM In-Tube-test uitgevoerd en gedocumenteerd binnen 3 maanden vóór de screening.
* Een negatieve tuberculinehuidtest is een test met een induratie < 5 mm. De test kan alleen als vervanging dienen van de QuantiFERON Gold ® TM In-Tube-test als het centrale laboratorium de test niet kan uitvoeren of als het testresultaat onbepaald is na ten minste 2 opeenvolgende pogingen.
* Het wordt sterk aanbevolen om proefpersonen met een voorgeschiedenis van een BCG-(Bacille Calmette Guérin) vaccinatie te testen met de QuantiFERON Gold®* In-Tube-test.
b. Röntgenfoto van de thorax gemaakt bij de screening zonder veranderingen die wijzen op een actieve tuberculose-infectie, tenzij eerder uitgevoerd en gedocumenteerd binnen 3 maanden vóór de screening.
c. Geen voorgeschiedenis van een tuberculose-infectie tenzij een van de volgende factoren is gedocumenteerd:
* Proefpersoon met vroegere of huidige latente tuberculose heeft geen bewijs van actieve tuberculose en moet een adequate kuur volgen of hebben gevolgd voor latente tuberculose (9 maanden isoniazide in een omgeving waar het percentage primaire tuberculose-infectie die resistent is tegen meerdere geneesmiddelen < 5% is of een andere kuur erkend door de Wereldgezondheidsorganisatie) en een röntgenfoto van de thorax die negatief is voor de actieve ziekte; de röntgenopname van de thorax moet zijn verkregen bij de screening, of indien eerder gemaakt en gedocumenteerd, binnen 3 maanden vóór de screening.
* Proefpersoon met een vroegere actieve tuberculose heeft momenteel geen bewijs van actieve tuberculose en heeft een adequate kuur gevolgd voor actieve tuberculose (een kuur met meerdere geneesmiddelen erkend door de Wereldgezondheidsorganisatie) en een röntgenfoto van de thorax die negatief is voor de actieve ziekte; de röntgenopname van de thorax moet zijn verkregen bij de screening, of indien eerder gemaakt en gedocumenteerd, binnen 3 maanden vóór de screening.

1. Proefpersonen die personeelslid zijn van het onderzoekscentrum en rechtstreeks betrokken bij de uitvoering van het onderzoek en hun familieleden, personeelsleden die anderszins werken onder toezicht van de onderzoeker, of proefpersonen die werknemer zijn van Pfizer en rechtstreeks betrokken bij de uitvoering van het onderzoek.;2. Proefpersonen die zijn geclassificeerd als Klasse IV van de Revised Criteria for Global Functional Status in RA van de ACR 1991 (d.w.z. beperkt in hun vermogen om de gebruikelijke zelfzorg, beroepsmatige en niet-beroepsmatige activiteiten uit te voeren).;3. Zwangere vrouwen; vrouwen die borstvoeding geven; Seksueel actieve mannen en vrouwen die een kind kunnen verwekken/krijgen en die niet bereid of in staat zijn een uiterst doeltreffende anticonceptiemethode toe te passen, zoals beschreven in dit protocol, tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel. ;4. Proefpersonen met een infectie of een voorgeschiedenis van infecties:
a. Een infectie die moet worden behandeld binnen 2 weken vóór het bezoek van de nulmeting.
b. Een infectie waarvoor een ziekenhuisopname of een parenterale antibacteriële behandeling nodig is, of zoals anderszins als klinisch significant beschouwd door de onderzoeker, binnen de afgelopen 6 maanden.
c. Geïnfecteerde gewrichtsprothese op enig moment, met de prothese nog in situ.
d. Een recidiverende (meer dan één episode) herpes zoster of een verspreide (één episode) herpes zoster of een verspreide (één episode) herpes simplex.
e. De proefpersonen worden gescreend op HIV (humaan immunodeficiëntie virus). Proefpersonen die positief testen voor HIV worden uitgesloten uit het onderzoek.
f. De proefpersonen worden gescreend op een infectie met het hepatitis B-virus. Proefpersonen met een negatief testresultaat voor HBsAg (hepatitis B surface antigen), die positief testen voor HBcAb (hepatitis B core antibody) moeten verder worden getest op HBsAb (hepatitis B surface antibody). Als de test op HBsAg negatief is, wordt de proefpersoon uitgesloten uit het onderzoek.
g. De proefpersonen worden gescreend op antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV Ab). Proefpersonen met een positief testresultaat voor HCV Ab worden reflexgetest op HCV RNA (hepatitis C-virus ribonucleïnezuur). Alleen proefpersonen met een negatief testresultaat voor HCV Ab of HCV RNA mogen worden toegelaten in het onderzoek.
h. Proefpersonen worden uitgesloten voor een huidige actieve tuberculose-infectie of een vroegere actieve of latente tuberculose die inadequaat werd behandeld of niet kan worden gedocumenteerd (zie Opnamecriteria 13). ;5. Proefpersonen die momenteel een maligne aandoening hebben of een voorgeschiedenis van maligniteit, met uitzondering van een adequaat behandeld of geëxciseerd niet-metastatisch basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of een cervixcarcinoom in situ.;6. Proefpersonen met een ongecontroleerd klinisch significant afwijkend laboratoriumresultaat of een van de volgende afwijkende laboratoriumresultaten:
a. Bewijs van een hematopoëtische aandoening of hemoglobine < 9 g/dl
b. Aantal witte bloedcellen < 3,0 X 109/l (< 3000/mm3)
c. Absoluut aantal lymfocyten < 0,5 X 109/l (< 500/mm3)
d. Absoluut aantal neutrofielen <1,0 X 109/l (< 1000/mm3)
e. Aantal bloedplaatjes < 100 X 109/l(< 100.000/mm3)
f. ALAT (alanineaminotransferase) of ASAT (aspartaataminotransferase) >1,5 keer de ULN (bovengrens van de normaalwaarde)
g. Geschatte GFR (glomerulusfiltratiesnelheid) < 60 ml/min op basis van de formule van Cockcroft-Gault (Appendix 3).;7. Deelname aan andere onderzoeken met een of meer onderzoeksmiddelen (fase 1-4) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) na stopzetting van het onderzoeksmiddel vóór het huidige onderzoek begint en/of tijdens deelname aan het onderzoek, tenzij er verdere beperkingen van de klasse van het geneesmiddel zijn opgegeven in rubriek 4.2 Uitsluitingscriteria en rubriek 5.5 Gelijktijdige medicatie(s).
*
8. Proefpersonen die gelijktijdig een geneesmiddel nodig hebben of hebben gekregen dat verboden is conform Appendix 2, waaronder:
a. Proefpersonen die een levend of levend verzwakt vaccin hebben gekregen binnen 6 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel of op enig moment tijdens de behandeling of binnen 6 weken na stopzetting van het onderzoeksmiddel (zie rubriek 4.4.2).
b. Proefpersonen die eerder zijn behandeld met tofacitinib.
c. Proefpersonen die worden behandeld met andere biologische of niet-biologische DMARD*s dan MTX of antimalariamiddelen binnen de opgegeven medicatie-vrije periode bij opname in het onderzoek
d. Proefpersonen die eerder onvoldoende respons, onverdraagbaarheid, allergie of overgevoeligheid hebben vertoond voor adalimumab (VS, Puerto Rico en Canada) of voor etanercept (alle andere landen) of voor wie adalimumab (VS, Puerto Rico en Canada) of etanercept (alle andere landen) zijn gecontra-indiceerd.
e. Proefpersonen die worden behandeld met corticosteroïden, met uitzondering van orale corticosteroïden in een lage dosis gelijkwaardig aan *10 mg prednison per dag bij opname in het onderzoek.
f. Proefpersonen die gelijktijdig moeten worden behandeld met geneesmiddelen die een krachtige remmer van CYP3A4 (cytochroom P450 3A4), of zowel een matige remmer van CYP3A4 als een krachtige remmer van CYP2C19, of een krachtige inductor van CYP zijn.;9. Proefpersonen met hartfalen klasse III of klasse IV overeenkomstig het functionele classificatiesysteem van de NYHA (New York Heart Association).;Zie protocol voor exclusie criteria 10 -16