Effect van Adalimumab op Inflammatoire Activiteit in Atherosclerotische Plaques van Patienten met Reumatoide Artritis

Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ontstekingsziekte welke is
geassocieerd met een scherp verhoogd risico voor hart- en vaatziekten en
HVZ-geassocieërde mortaliteit. Oorzaken van dit verhoogde risico zijn
grotendeels onbekend. De traditionele cardiovasculaire risicofactoren verklaren
slechts gedeeltelijk het risico van HVZ bij deze patiënten. Tevens wordt
gedacht dat chronische ontsteking zelf tot atherosclerotische plaques tot
ontwikkeling en/of instabiliteit bijdraagt. De strategieën om cardiovasculair
risico in RA te verminderen omvatten wijziging van traditionele risicofacoren
(b.v. behandeling tegen hoge bloeddruk en cholesterol), evenals
anti-inflammatoire behandeling. Het directe bewijsmateriaal dat
anti-inflammatoire behandeling het risico op HVZ in RA vermindert is beperkt.
Methotrexaat, bijvoorbeeld, schijnt geassocieerd te zijn met een verminderd
risico op HVZ (1), maar methodologisch goed opgezette studies om hoogwaardig
bewijs te leveren ontbreken. Een intrigerende hypothese welke het verhoogde
risico op HVZ mogelijk verklaart is de chronische inflammatoire toestand van RA
welke verantwoordelijk zou kunnen zijn voor het ontstaan van atherosclerotische
plaques. Circulerende pro-inflammatoire cytokinen, bijvoorbeeld, zouden
inflammatoire cellen kunnen activeren in atherosclerotische plaques. Enige
aanwijzingen hiervoor zijn inderdaad al gevonden, waarbij is aangetoond dat RA
patienten een verhoogde ontsteking hebben in atherosclerotische plaques.(2)
Atherosclerose wordt zelf ook al veroorzaakt door meerdere mechanismen, waarvan
chronische arteriele wand ontsteking daarvan de belangrijkste is.(3) Met name
de biologische compositie en ontsteking in een atherosclerotische plaque, en
niet de mate van stenose, zijn de belangrijkste determinanten van een acuut
klinisch event.

18-fluorodeoxyglucose positron emissie tomographie (18-FDG-PET) is recentelijk
onderzocht als een veelbelovende manier om plaque inflammatie te kunnen
kwantificeren. Eerdere studies laten dan ook zien dat deze methode
reproduceerbaar en valide is en dat deze methode veranderingen in inflammatie
na medicijngebruik kan aantonen. Voornamelijk in de regio van de aortaboog en
halsslagaderen, levert PET een reproduceerbare 18-FDG opname.(4;5) De mate van
18-FDG opname in deze regio is gecorreleerd met histopathologische ernst van
plaque inflammatie, welke op zichzelf weer correleert met risico op HVZ.(6)
Onafhankelijk van de al bestaande kennis over het belang van ontsteking in het
induceren van plaque instabiliteit, is al aangetoond dat 18-FDG opname een
sterke voorspeller is voor het optreden van een HVZ.(7) In deze studie werd
aangetoond dat 18-FDG opname in atherosclerotische plaques veel voorspellender
leek voor HVZ, dan calcificaties in plaques, welke aangeeft dat de mate van
ontsteking zeer sterk is gerelateerd met het ontstaan en progressie van
atherosclerotische plaques. 18-FDG-PET lijkt ook een bruikbaar hulpmiddel te
zijn bij het kwantificeren van veranderingen in plaque ontsteking na een
behandeling, waarbij eerder onderzoek heeft aangetoond dat reductie van 18-FDG
opname in halsslagaders is gebleken na gebruik van statines.(8)
Steeds meer studies laten zien dat intima media dikte (IMD) van de
halsslagaders, een zeer goede marker voor subklinische atherosclerose, verhoogt
blijkt te zijn bij patienten met RA. Een recente meta-analyse van 22 studies
liet een 0.09mm verhoogd IMD 10-15 zien bij patienten met RA ten opzichte van
gezonde controles.(9) Echter dit verschil is kleiner dan men zou verwachten,
gezien de verdubbeling van risico op HVZ bij RA. Deze observatie lijkt de
hypothese te bevestigen dat atherosclerotische plaques kwetsbaarder zijn indien
er sprake is van een chronische inflammatoire ziekte. Tevens is bekend dat een
indrukwekkende reductie van IMD optreedt na gebruik van tumor necrosis factor
(TNF)-alfa remmende medicatie.(10;11) Dit werd echter niet geobserveerd bij
gebruik van methotrexaat. Echter waren deze studies niet optimaal opgezet en
een methodologisch correct uitgevoerde studie ontbreekt nog.
Samenvattend, RA is verantwoordelijk voor het optreden van HVZ, deels door
ontsteking van atherosclerotische plaques, welke kan worden onderzocht met
18-FDG-PET. De preciese effecten van anti-inflammatoire behandeling op plaque
inflammatie blijven onbekend. Deze overwegingen verzorgen een goede reden om de
effecten van anti-inflammatoire behandeling op ontsteking van
atherosclerotische plaques te onderzoeken. Tevens verzorgt dit een mogelijkheid
om de effecten van anti-inflammatoire behandelingen op IMD te onderzoeken.

(1) van Halm VP, Nurmohamed MT, Twisk JW, Dijkmans BA, Voskuyl AE.
Disease-modifying antirheumatic drugs are associated with a reduced risk for
cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a case control
study. Arthritis Res Ther 2006; 8:R151.
(2) Aubry MC, Maradit-Kremers H, Reinalda MS, Crowson CS, Edwards WD, Gabriel
SE. Differences in atherosclerotic coronary heart disease between subjects with
and without rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2007; 34:937-942.
(3) Ross R. Atherosclerosis -- An Inflammatory Disease. The New England
Journal of Medicine 1999; 340:115-126.
(4) Rudd JHF, Myers KS, Bansilal S, Machac J, Rafique A, Farkouh M et al.
18Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography Imaging of Atherosclerotic
Plaque Inflammation Is Highly Reproducible: Implications for Atherosclerosis
Therapy Trials. Journal of the American College of Cardiology 2007; 50:892-896.
(5) Rudd JHF, Myers KS, Bansilal S, Machac J, Pinto CA, Tong C et al.
Atherosclerosis Inflammation Imaging with 18F-FDG PET: Carotid, Iliac, and
Femoral Uptake Reproducibility, Quantification Methods, and Recommendations. J
Nucl Med 2008; 49:871-878.
(6) Tawakol A, Migrino RQ, Bashian GG, Bedri S, Vermylen D, Cury RC et al. In
Vivo 18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography Imaging Provides a
Noninvasive Measure of Carotid Plaque Inflammation in Patients. Journal of the
American College of Cardiology 2006; 48:1818-1824.
(7) Rominger A, Saam T, Wolpers S, Cyran CC, Schmidt M, Foerster S,
Nikolaou K, Reiser MF, Bartenstein P, Hacker M. 18F-FDG PET/CT identifies
patients at risk for future vascular events in an otherwise asymptomatic cohort
with neoplastic disease. J Nucl Med. 2009;50:1611-20.
(8) Tahara N, Kai H, Ishibashi M, Nakaura H, Kaida H, Baba K et al.
Simvastatin Attenuates Plaque Inflammation: Evaluation by Fluorodeoxyglucose
Positron Emission Tomography. Journal of the American College of Cardiology
2006; 48:1825-1831.*
(9)***Van Sijl, Peters MJL, Knol DL, de Vet HC, Gonzalez-Gay MA, Smulders YM,
et al. Carotid Intima Media Thickness in Rheumatoid Arthritis as Compared to
Control Subjects Sem Arthritis Rheum 2010. [Epub ahead of print]*
(10) Del Porto F, Laganà B, Lai S, Nofroni I, Tinti F, Vitale M et al.
Response to anti-tumour necrosis factor alpha blockade is associated with
reduction of carotid intima-media thickness in patients with active rheumatoid
arthritis.Rheumatology (Oxford). 2007;46:1111-5
(11) Ferrante A, Giardina AR, Ciccia F, Parrinello G, Licata G, Avellone G
et al.Long-term anti-tumour necrosis factor therapy reverses the progression of
carotid intima-media thickness in female patients with active rheumatoid
arthritis. Rheumatol Int. 2009 Apr 23. [Epub ahead of print]

Primair:
Vergelijken van inflammatoire activiteit in atherosclerotische plaques tussen
patienten met actieve RA en controles en beoordelen van het potentieel van
anti-inflammatoire medicijnen op reductie van inflammatoire activiteit in
atherosclerotische plaques bij RA

Secundair:
1] identificeren welke klinische en biochemische determinanten bestaan voor
inflammatoire activiteit in atherosclerotische plaques in RA patienten
2] vergelijken van het potentieel van methotrexaat en TNF-alfa blokkerende
therapie middels adalimumab (Humira) op reductie van inflammatoire activiteit
in atherosclerotische plaques
3] onderzoeken van het potentieel van anti-inflammatoire behandeling op
reductie in intima-media dikte

Na werving zullen patienten worden uitgenodigd deel te nemen aan het onderzoek
in de VUmc, alwaar een anamnese, lichamelijk onderzoekm ECG, echografische
metingen aan halsvaten, bloed- en urine afname en 18-FDG-PET/CT zal worden
verricht.
Nadien zullen patienten zo spoedig mogelijk beginnen met adalimumab (Humira) of
methotrexaat. Alle deelnemers worden na 3-4 maanden na eerste 18-FDG-PET/CT
opnieuw uitgenodigd voor dezelfde metingen (inclusief 18-FDG-PET/CT).
Veranderingen in IMT zullen worden onderzocht in de groep behandeld met
methotrexaat na 6 en 12 maanden en in de groep behandeld met adalimumab
(Humira) na 6, 12, 24, 36, 48 en 60 maanden.

18-FDG-PET-scan zal tweemaal worden verricht binnen 3-4 maanden. Kansen voor
het optreden van een allergische reactie of een toevalsbevinding zijn extreem
laag en daarom is er sprake van een minimale belasting voor deelnemers.
Tijdens elk bezoek zal aan de deelnemers vragen worden gesteld over medicatie
gebruik, functionele status, pijn en zal vervolgens lichamelijk onderzocht
worden voor gezwollen en pijnlijke gewrichten en bloeddruk. Tevens zal bloed
worden afgenomen voor de bepaling van inflammatoire markers, lipiden, glucose
en insuline (waarvoor patienten nuchter moeten blijven). Aanvullend zal er
echografie onderzoek worden verricht aan de carotiden.