Een multinationaal, multicentrisch onderzoek ter beoordeling van de effecten van orale sildenafil op de mortaliteit bij volwassenen met pulmonale arteriële hypertensie (PAH)

1. Proefpersonen van * 18 en < 75 jaar oud met een van de volgende aandoeningen:
a. Idiopathische pulmonale arteriële hypertensie (IPAH); of
b. PAH ten gevolge van bindweefselziekte (connective tissue disease, CTD); of
c. PAH met operatief herstel (minstens 5 jaar eerder) van atriumseptumdefect (ASD), ventrikelseptumdefect (VSD), patent ductus arteriosus (PDA) en aortopulmonaal venster.
2. De PAH moet onlangs gediagnosticeerd zijn door een rechter hartkatheterisatie binnen de 12 maanden vóór randomisatie (gemiddelde pulmonale arteriële druk (mean pulmonary artery pressure, mPAP)) * 25 mmHg in rust, pulmonale capillaire wiggedruk (pulmonary capillary wedge pressure, PCWP) of einddiastolische druk in het linkerventrikel (left ventricular end diastolic pressure, LVEDP) * 15 mmHg, en pulmonale vasculaire resistentie (PVR) > 4 mmHg/L/min of 320 dynes*sec/cm5);
3. Geen eerdere lange termijnbehandeling met een PDE-5-remmer (eerder gebruik van PDE-5-remmers voor erectiele disfunctie of eerder beperkt gebruik bij een studie (max 4 weken) met de vereiste dat niet gestopt werd voor gebrek aan effectiviteit of adverse event, maken een proefpersoon niet ongeschikt voor het onderzoek);
4. PAH van Wereldgezondheidsorganisatie (World Health Organization, WHO) functionele klasse II-IV;
5. Looptijd in 6 minuten (6-minute walking distance, 6MWD) * 50 m bij de baseline.
6. Onvruchtbare mannen en vrouwen of vruchtbare vrouwen die akkoord gaan met gebruik van een zeer doeltreffende anticonceptiemethode gedurende het hele onderzoek en ten minste 28 dagen na de laatste dosis van de toegewezen behandeling. Vrouwelijke proefpersonen die als onvruchtbaar beschouwd worden zijn vrouwen die aan minstens een van de volgende criteria voldoen:
a. een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale oöforectomie ondergaan hebben;
b. een medische bevestiging van ovarieel falen hebben; of
c. postmenopauzaal zijn, gedefinieerd als het uitblijven van de regelmatige menstruatieperioden gedurende minstens 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak en een FSH (Follikel Stimulerend Hormoon)-gehalte in serum binnen de referentiewaarden van het laboratorium voor postmenopauzale vrouwen.
7. Bereid en in staat zijn om de afspraken voor de geplande bezoeken na te komen, en om zich te houden aan het behandelingsplan, de laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures; en
8. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd informatie- en toestemmingsformulier, dat aantoont dat de proefpersoon (of een wettelijke vertegenwoordiger) informatie heeft ontvangen over alle pertinente aspecten van het onderzoek.

Proefpersonen die een van de onderstaande zaken hebben, worden uitgesloten van het onderzoek:
1. PAH ten gevolge van elke willekeurige andere etiologie dan de etiologie die in de inclusiecriteria vermeld staat;
2. Andere significante (d.w.z. > 2+) klepaandoening dan tricuspidalisregurgitatie of pulmonale regurgitatie;
3. Aangeboren hartziekte (tenzij deze aan de inclusiecriteria in deel 4.1 voldoet of pulmonale hypertensie vanwege trombo-embolie);
4. Atriale septostomie binnen de 6 maanden vóór randomisatie (proefpersonen die deze procedure tijdens het onderzoek moeten ondergaan, dienen teruggetrokken te worden);
5. Myocardinfarct, onstabiele angina, cerebrovasculair voorval (cerebrovascular accident, CVA) of transiënte ischemische aanval (TIA) binnen de 6 maanden vóór randomisatie;
6. Acuut gedecompenseerd hartfalen binnen de 3 maanden vóór randomisatie;
7. Voorgeschiedenis van hartstilstand, ademhalingsstilstand, hemodynamische collaps, reanimatie (cardiopulmonary resuscitation, CPR), ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrilleren of ongecontroleerd atriumfibrilleren;
8. Voorgeschiedenis van longembolie, geverifieerd door een ventilatie-/perfusiescan, angiogram of gecomputeriseerde spiraaltomografiescan van de borstkas;
9. Hypotensie gedefinieerd als een systolische bloeddruk < 90 mmHg of een diastolische bloeddruk < 50 mmHg na 5 minuten zitten, ofwel bij de screening ofwel op dag 1;
10. Langdurige voorgaande behandeling met een PDE-5-remmer (eerder gebruik van PDE-5-remmers voor erectiele disfunctie of eerder beperkt gebruik bij een studie (max 4 weken) met de vereiste dat niet gestopt werd voor gebrek aan effectiviteit of adverse event, maken een proefpersoon niet ongeschikt voor het onderzoek);
11. Behandeling met bosentan of riociguat binnen de 3 maanden vóór randomisatie;
12. Huidige behandeling met nitraten of stikstofmonoxide;
13. Begin van een nieuwe behandeling voor PAH < 3 maanden vóór randomisatie of verandering in de PAH-specifieke originele behandeling binnen 30 dagen vóór randomisatie (d.w.z. ambrisentan en elke andere endotheline-receptorantagonist (ETRA) of middle dat beschikbaar komt tijdens de uitvoering van het onderzoek, mits het nieuwe middel geen krachtige CYP3A-induceerder of -remmer is (bijlage 1) die een klinisch evidente geneesmiddelinteractie heeft met sildenafil en/of prostanoïden);
14. Verandering in het soort ondersteunende therapie die gebruikt wordt voor adjuvante behandeling van PAH binnen 30 dagen vóór de randomisatie (bv. zuurstof, calciumkanaalblokkers, digoxine, diuretica);
15. Huidige behandeling met krachtige CYP3A4-remmers of -induceerders (bijlage 1);
16. Voorgeschiedenis van chronische longziekte/restrictieve longziekte (bv. chronisch obstructieve longziekte (chronic obstructive pulmonary disease (COPD) of scleroderma) met belemmering van de longfunctie zoals aangetoond door een totale longcapaciteit (TLC) < 70% van de voorspelde waarde of een geforceerd uitademingsvolume (forced expiratory volume, FEV1) < 60% van de voorspelde waarde. (Proefpersonen met deze longaandoeningen moeten vóór toetreding tot het onderzoek longfunctietests laten uitvoeren, als die niet in de afgelopen 12 maanden uitgevoerd zijn);
17. Binnen 5 jaar vóór de screening een voorgeschiedenis van maligniteit (behalve afdoende behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid), humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of welke andere ziekte dan ook die de verwachte levensduur waarschijnlijk zal beperken;
18. Bekende allergie voor of bijwerking van sildenafil of elk willekeurig ander bestanddeel van Revatio®;
19. Bekende erfelijke degeneratieve netvliesaandoeningen als retinitis pigmentosa, voorgeschiedenis van verlies van gezichtsvermogen, onbehandelde proliferatieve diabetische retinopathie, of voorgeschiedenis van niet-arteritische ischemische optische neuropathie (NAION);
20. Bekend priapisme, gehoorverlies, veranderingen in het gezichtsvermogen of epistaxis bij elk toevallig gebruik van een PDE-5-remmer voor erectiele disfunctie;
21. Voorgeschiedenis van alcoholisme of drugsmisbruik, of eerdere ontwenningsverschijnselen vanwege drugs- of alcoholmisbruik;
22. Deelname aan andere experimentele onderzoeken van behandelingen met andere geneesmiddelen of zonder geneesmiddelen binnen 30 dagen vóór het begin van het huidige onderzoek en tijdens de onderzoeksdeelname;
23. Zwangere vrouwen; vrouwen die borstvoeding geven; vruchtbare vrouwen die niet bereid of niet in staat zijn om een zeer doeltreffende anticonceptiemethode zoals vermeld in dit protocol te gebruiken zolang het onderzoek duurt en nog minstens 28 dagen lang na de laatste dosis onderzoeksproduct;
24. Elke ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of afwijkende laboratoriumwaarde die het risico kan vergroten dat wordt geassocieerd met onderzoeksdeelname of met de toediening van het onderzoeksproduct, of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan beïnvloeden of, volgens de beoordeling van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek; of
25. Proefpersonen die tot het onderzoeksteam van het centrum behoren en direct zijn betrokken bij de uitvoering van het onderzoek, en hun familieleden, medewerkers van het centrum die anderszins onder toezicht staan van de onderzoeker, en proefpersonen die werknemers zijn van Pfizer en rechtstreeks bij de uitvoering van het onderzoek zijn betrokken.