Een Fase-1 Studie naar de Veiligheid en Farmacokinetiek van ABT-414 bij Patiënten met Multiform Glioblastoom

GBM is de meest voorkomende en meest aggressieve soort primaire hersentumor
voorkomend in volwassenen, waardoor alleen al in Noord-Amerika 8 tot 10 duizend
mensen getroffen worden per jaar. Behandeling bestaat uit chirurgische resectie
van de tumor, chemotherapie, bestraling en immuuntherapie. Ondanks
verbeteringen in de behandeling blijft de prognose van patiënten met GBM
slecht. De huidige standaard behandeling bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten
na chirurgisch debulken is bestralingstherapie in combinatie met temozolomide
(TMZ), gevolgd door 6 maanden van temozolomide monotherapie.

GBM tumoren hebben unieke moleculaire kenmerken die de uitkomst en
behandelingsstrategieën kunnen beïnvloeden. Phosphatase en
tensine homoloog (PTEN) en EGFR expressie correleren met uitkostmaten. GBM
tumoren, vooral degenen met EGFR amplificatie, hebben een hoge expressie van de
EGFRde2-7 mutatie (tot 40% in de gehele populatie en tot 60% of meer in de EGFR
amplificatie populatie). De aanwezigheid van deze mutatie brengt een slechtere
prognose met zich mee.

ABT-414 is een antilichaam-drug conjugaat (ADC) ontworpen voor de behandeling
van tumoren met EGFR expressie. Het bestaat uit een gehumaniseerd recombinant
IgG1* antilichaam dat specifiek bindt aan een unieke epitoop van humaan EGFR.
Dit is via maleimido-caproyl linkers gehecht aan een potent middel tegen
microtubuli, monomethylauristatin F (MMAF). Het antilichaam bindt aan het EGFR
epitoop, wordt geinternaliseerd, waarna het door intracellulaire enzymen
losgemaakt wordt van de linker waardoor het toxine actief wordt. Dit leidt tot
inhibitie van de microtubulus functie, de verstoring van of belangrijke
cellulaire processen en celdood.

Het is de verwachting dat ABT-414 een potentere en meer tumor-specifieke
werking heeft dan EGFR-antilichamen alleen, en dat het derhalve breed inzetbaar
is om een breed scala aan tumor subsets te behandelen met expressie van EGFR.
In vergelijking met andere moleculen gericht tegen EGFR hebben niet-klinische
studies tot nu toe aangetoond dat ABT-414 een hogere potentie heeft dan de
huidige klinisch beschikbare stoffen, met een ten minste vergelijkbaar
toxiciteitsprofiel.

Evaluatie van de veiligheid en farmacokinetiek van ABT-414, al dan niet in
combinatie met temozolomide en radiotherapie of temozolomide alleen in
patiënten met Glioblastoma Multiforme.

Er worden ongeveer 200 patiënten ingesloten op 18 studiesites.

De studie bestaat uit 3 armen waarin parallel patiënten ingesloten kunnen
worden, en bijbehorende expansiecohorten.
De eerste arm (Arm A) bepaalt toxiciteit, PK, maximaal tolereerbare dosis, en
aanbevolen fase-2 dosering van ABT-414 wanneer het om de week toegediend wordt
in combinatie met standaard bestraling en temozolomide in een populatie van
patiënten met nieuw gediagnosticeerde glioblastoom.
De tweede arm (Arm B) bepaalt toxiciteit, PK, maximaal tolereerbare dosis, en
aanbevolen fase-2 dosering van ABT-414 wanneer het om de week toegediend wordt
in een populatie van patiënten die zojuist bestralingstherapie met temozolomide
hebben gecompleteerd of patiënten die een terugkerend glioblastoom hebben.
De derde arm (Arm C) bepaalt toxiciteit, PK, maximaal tolereerbare dosis en
aanbevolen fase-2 dosering van ABT-414 wanneer het om de week toegediend wordt
in monotherapie, bij patiënten met terugkerende GBM.
Zodra de aanbevolen fase-2 dosering is bepaald, zal in een aantal
expansiecohorten deze dosering nader onderzocht worden.
In expansiecohort A wordt ABT-414 bestudeerd bij 12 aanvullende patiënten met
nieuw gediagnosticeerde GBM op de aanbevolen fase-2 dosis uit armen A en B.
In expansiecohorten B (TMZ+ABT-14) en C (alleen ABT-414) wordt de aanbevolen
fase-2 dosis uit de respectievelijke voorgaande armen in ongeveer 50 patiënten
met terugkerende GBM bestudeerd.

Patiënten ontvangen om de week ABT-414 via een infuus, al dan niet samen met de standaard-behandeling (Temozolomide met of zonder radiotherapie). Patiënten kunnen doorgaan met het gebruik van ABT-414 tot progressie van de ziekte of bij ernstige bijwerkingen.

ABT-414 is een ADC waarvan is aangetoond dat het een preklinisch effect heeft
in een breed scala aan tumor-types, waaronder glioblastoom cellijnen met een
hoge expressie van de EGFR. Het is ook aangetoond dat ABT-414 sterker bindt op
de tumoren dan op cellen met een normale expressie van de EGFR. Deze data
bewijst dat er een acceptabele rationale en risico bestaan voor de behandeling
van volwassen patiënten met een kanker met een verhoogde of hoge expressie van
het EGFR met ABT-414 in klinisch onderzoek.

De patiënten die deelnemen aan de studie zullen zwaarder belast worden door
deelname aan de klinische trial. Deze belasting bestaat uit extra visites en
bloedafnames. De patiënten hoeven geen dagboeken bij te houden of vragenlijsten
in te vullen. Verder worden de patiënten in Arm A en Arm B hetzelfde behandeld
als de patiënten die de standaard behandeling krijgen. Patiënten in Arm C
ontvangen alleen ABT-414, zonder de standaard behandeling.