Een multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek met parallelgroep en met toenemende dosering ter bepaling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van intraveneuze infusies van OPC-108459 die worden toegediend aan patiënten met paroxysmale en persisterende atriumfibrillatie

Atriumfibrilleren (AF) is de meest voorkomende vorm van aritmie en is een
belangrijke risicofactor voor het vormen van bloedstolsels waardoor een persoon
5 tot 7 keer meer kans heeft op een beroerte. AF kan worden behandeld met
anti-aritmica of ook met therapeutische interventies zoals elektrische
cardioversie of ablatie.

Otsuka Pharmaceutical ontdekte de nieuwe stof OPC - 108459 die ontwikkeld werd
als een therapeutisch middel voor de snelle omzetting van paroxysmale en
aanhoudende AF naar sinusritme. OPC - 108459 is een krachtige remmer van Kv 1.5
en GIRK1 / 4 ionenkanalen en zal naar verwachting krachtige werkzaamheid laten
zien in de cardioversie van AF naar sinusritme met weinig effect op
ventriculaire functies. Andere geneesmiddelen (bijv. ibutilide, amiodarone) die
gebruikt worden voor de behandeling van AF veroorzaken momenteel ook
kruisreactiviteit voor natrium en / of kalium ionenkanalen in het ventriculair
weefsel, waardoor we een vertraging van re-polarisatie van het ventriculair
weefsel krijgen en een verhoogd risico op torsade de pointes krijgen.
OPC - 108459 kan worden ontwikkeld als een injectieformulering en dus wordt
snelle defibrillatie van AF verwacht, en daarom werd deze stof ontwikkeld als
een injectie voor cardioversie van AF.

Doelstelling:
Deel 1: Bepalen van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en
werkzaamheid van enkelvoudige, toenemende doseringen OPC-108459 na één 10
minuten durende infusie met constante snelheid bij volwassen patiënten met de
diagnose paroxysmale of persisterende AF.
Deel 2: Bepalen van de werkzaamheid en veiligheid van OPC-108459 na twee 10
minuten durende infusies met constante snelheid bij volwassen patiënten met
diagnose paroxysmale of persisterende AF.

Opzet van het onderzoek:

Het onderzoek bestaat uit twee delen. In elk deel worden twee populaties
patiënten geëvalueerd die voor cardioversie in een ziekenhuis komen, één
populatie met de diagnose paroxysmale AF (klinisch begin van 3 uur tot < 7
dagen) en de tweede populatie met de diagnose persisterende AF (klinisch begin
tussen 7 en 30 dagen). De AF-classificatie moet gelden op het moment van
randomisatie.

Deel 1: De veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (FK) en werkzaamheid
van enkelvoudige, toenemende doseringen OPC-108459 worden bestudeerd na
toediening van een 10 minuten durende infusie met constante snelheid bij
cohorten van 5 patiënten. Patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van
4:1, OPC-108459:placebo- (drager-) controle. Na toediening van de dosis worden
de patiënten maximaal 30 dagen gevolgd.
De eerste follow-up periode is de periode van 24 uur na toediening van de dosis
voor het uitvoeren van PK- en veiligheidsevaluaties. Gedurende deze eerste
controleperiode van 24 uur is er volgens het protocol geen verdere
AF-behandeling vereist. Er kan echter rescuetherapie, waaronder elektrische
cardioversie, worden uitgevoerd als: de symptomen of de toestand van een
onderzoeksdeelnemer verslechteren; de hoofdonderzoeker rescuetherapie
noodzakelijk acht.
De patiënten komen terug voor een bezoek op Dag 8 voor veiligheidsevaluaties.
De patiënten worden ook gebeld op Dag 31 voor een laatste follow-up met
betrekking tot hun algemene gezondheidstoestand.

Bij cohorten van paroxysmale en persisterende patiënten kan de dosis
onafhankelijk worden verhoogd. Elke cohort wordt afzonderlijk geëvalueerd voor
alle analyseparameters. De beslissing om de dosis al dan niet te escaleren
wordt genomen voor een voltooide cohort op basis van geblindeerde
veiligheidsgegevens die zijn verkregen gedurende een periode van ten minste 24
uur na toediening van de dosis.

Het veiligheidsbeoordelingsteam bestaat uit de OPDC-projectleider, de
vertegenwoordiger voor de klinische veiligheid en geneesmiddelenbewaking, de
medische monitor van het onderzoek en een onafhankelijke medisch beoordelaar.
Als een patiënt een ernstig ongewenst voorval ondervindt, of ten minste 2 van
de 5 patiënten worden geacht de dosis niet te hebben verdragen, zal de
onafhankelijke beoordelaar worden gedeblindeerd om het verband tussen de
voorvallen en het onderzoeksgeneesmiddel te beoordelen.
Als het oordeel is dat de voorvallen waarin een patiënt de dosis niet heeft
verdragen of de ernstige ongewenste voorvallen gerelateerd zijn aan het
onderzoeksgeneesmiddel, wordt de dosisescalatie stopgezet.
Als het verband met het onderzoeksgeneesmiddel niet duidelijk is, kan er een
verdere cohort op dezelfde dosis worden ingeschreven of kan de dosis worden
geëscaleerd.
Veranderingen in de vitale functies dienen te worden bevestigd door de meting
te herhalen. Waarden van QTcF > 500 ms of veranderingen ten opzichte van
baseline van QTcF > 15 ms zullen verder worden beoordeeld door het
veiligheidsteam.
De klinisch farmacoloog van OPDC zal geblindeerde OPC-108459-concentraties
analyseren op lineariteit en dosisselectie voor de volgende Cmax-doelwaarde. De
selectie van de volgende dosis wordt beoordeeld en overeengekomen door het
veiligheidsteam.

Deel 2: Uitgebreide cohorten van 21 volwassen mannelijke en vrouwelijke
patiënten met ofwel paroxysmale ofwel persisterende AF (42 in totaal) zullen
worden geëvalueerd op werkzaamheid en veiligheid bij een dosis OPC-108459 die
is geselecteerd op basis van het veiligheids-, verdraagbaarheids- en
werkzaamheidprofiel als vastgesteld in Deel 1. Patiënten worden gerandomiseerd
in een verhouding van 2:1, OPC-108459:placebo- (drager-) controle. Er kunnen
verschillende doses worden gebruikt voor patiënten met paroxysmale en
persisterende AF.
Patiënten krijgen een 10 minuten durende infusie met constante snelheid met
OPC-108459/placebo. Als de patiënt niet wordt geconverteerd naar een sinusritme
binnen 10 minuten na de infusie wordt er een tweede 10 minuten durende infusie
met constante snelheid met OPC-108459/placebo toegediend. De dosis wordt
bepaald door het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel als vastgesteld in
Deel 1.

Onderzoeksgeneesmiddel, Dosis, Samenstelling, Toedieningswijze: OPC-108459-poeder, 50 mg, verpakt in steriele flesjes van 50 ml. OPC-108459-poeder in flesjes van 50 ml wordt gereconstitueerd met 25 ml steriel water voor injectie om een oplossing te vormen met 0,2% OPC-108459/1% Captisol®. OPC-108459-placebopoeder, 0 mg actief geneesmiddel, wordt op dezelfde wijze verpakt en bereid. Deel 1: OPC-108459 wordt toegediend als een 10 minuten durende intraveneuze infusie met constante snelheid. De OPC-108459-doses worden gebaseerd op het bereiken van de verwachte Cmax-doelwaarden voor OPC-108459 van 1,0, 1,6, 2,4, 3,6, 5,4, 7,0, 8,0, 9,0 en 10,0 µg/ml. De concentraties komen overeen met geschatte doses van 0,26, 0,4, 0,6, 0,9, 1,35, 1,75, 2,0, 2,25 en 2,5 mg/kg voor patiënten met een ideaal lichaamsgewicht. De schattingen zijn gebaseerd op een gradiënt van 4000 ng/ml per mg/kg-dosis OPC-108459 die is vastgesteld in het onderzoek met gezonde proefpersonen (269-09-201). Als deze gradiënt verandert, zullen de doses worden aangepast om de Cmax-doelwaarden te bereiken. De exacte dosisselectie zal formeel aan de centra worden medegedeeld als een dosisaanpassing nodig is. Deel 2: OPC-108459 wordt toegediend als een 10 minuten durende intraveneuze infusie met constante snelheid. Als de patiënt niet wordt geconverteerd naar een sinusritme binnen 10 minuten na infusie, wordt er een tweede 10 minuten durende infusie met constante snelheid met OPC-108459 toegediend. De doses van de eerste en tweede infusie worden bepaald op basis van het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel als vastgesteld in Deel 1.

Deelname aan de studie duurt ongeveer 31 dagen, het screeningbezoek niet
meegerekend. Op dag 1, tijdens de opname in het ziekenhuis, is het nodig dat de
patiënt 24 uur lang wordt gecontroleerd na het intraveneus toedienen van het
studiegeneesmiddel, gevolgd door 1 bezoek (dag 8) na ontslag uit het ziekenhuis
(dag 2) en 1 telefoongesprek ter controle (FU call dag 31). Een screeningbezoek
is nodig in de 7 dagen vóór het begin van de studie.

De volgende gegevens worden verzameld en volgende onderzoeken worden uitgevoerd
die al dan niet belastend kunnen zijn voor de patiënt:
1) Screening:
- inclusie- en exclusiecriteria
- medische voorgeschiedenis
- medicatiegeschiedenis
- demografische gegevens (i.e. geboortedatum, leeftijd, geslacht, ras en
etnische afkomst)
- lengte en gewicht
- vitale functies (temperatuur, ademhalingsfrequentie, bloeddruk en polsslag)
- lichamelijk onderzoek
- ECG

Belasting m.b.t. ECG*s:
ECG-plakkers kunnen een huidreactie veroorzaken, zoals roodheid of jeuk. De
patiënt kan ook last hebben van pijn aan de huid op de plaats waar de
ECG-plakker is aangebracht en/of haarverlies door het aanbrengen van
ECG-elektroden.

- bloedafname voor Hematologie / Serum Biochemie en urinestaal voor analyse
- bloedafname voor screening op hepatitis B en C.

Belasting m.b.t. bloedafname:
In de loop van de studie wordt er ongeveer 20 keer bloed afgenomen. In totaal
zal er ongeveer 197 ml bloed worden afgenomen. Het kan nodig zijn meer
bloedmonsters af te nemen als bepaalde uitslagen van het
laboratoriumonderzoeken abnormaal zijn of als de studiearts dit nodig acht om
de gezondheidstoestand van de patiënt te controleren.
Bij het afnemen van bloedstalen kan er pijn en/of een bloeduitstorting optreden
op de injectieplaats. Hoewel dit zelden voorkomt, kunnen er bloedstolsels
worden gevormd en infecties optreden bij de injectieplaats. De patiënt kan ook
een licht gevoel in het hoofd krijgen en/of flauwvallen tijdens of kort na de
bloedafname.
In sommige gevallen kan er voor bloedafname een intraveneuze katheter worden
gebruikt. De katheter wordt door een studiemedewerker verwijderd voordat de
patiënt het ziekenhuis verlaat.

- urinestaal voor screening op illegale drugs, nicotine en alcohol
- urinestaal voor zwangerschapstest

Risico*s m.b.t. de voortplanting:
Het gebruik van de meeste geneesmiddelen tijdens bevruchting, zwangerschap of
het geven van borstvoeding brengt onbekende risico*s met zich mee. Daarom mogen
vrouwelijke proefpersonen/ partners van de mannelijke proefpersonen niet
zwanger worden tijdens deze studie of gedurende 30 dagen na gebruik van het
studiegeneesmiddel. Vrouwelijke proefpersonen mogen ook geen borstvoeding geven
of moedermelk gebruiken tijdens deze studie en gedurende één maand daarna.


2) Dag 1 (Toediening van het studiegeneesmiddel):
In het kader van de behandeling voor AF wordt de patiënt opgenomen in het
ziekenhuis in opdracht van zijn/haar gewone arts.
- vitale functies (voor en na toediening studiegeneesmiddel)
- kort lichamelijk onderzoek
- ECG
- bloedafname voor Hematologie / Serum Biochemie en urinestaal voor analyse
- urinestaal voor zwangerschapstest
- holtermonitor voor ongeveer 24 uur (tot het einde van dag 1)
- telemetrie ongeveer 1 uur vóór toediening van het studiegeneesmiddel tot
ongeveer 24 uur na het begin toediening studiegeneesmiddel
- neurologisch onderzoek voordat het studiegeneesmiddel wordt toegediend
- toediening studiegeneesmiddel of placebo: Deel 1: toediening van één enkele
dosis van studiegeneesmiddel of placebo (IV infusie gedurende 10 minuten,
constante snelheid). Deel 2: indien sinusritme niet geobserveerd wordt na de 1e
toediening dan zal 10 minuten later een 2e IV infusie toegediend worden.

De risico's van intraveneuze infusie van een studiegeneesmiddel:
OPC-108459 wordt intraveneus toegediend. Op de plaats waar de naald wordt
ingebracht kan lichte pijn, bloeduitstorting en zwelling optreden. Het is
mogelijk dat deze plaats geïnfecteerd raakt. Medicaties die intraveneus worden
toegediend kunnen soms pijn, zwelling en roodheid van de ader en het omliggende
weefsel veroorzaken, die soms niet snel verdwijnen zelfs als de medicatie wordt
gestaakt.

Risico*s en ongemakken van het studiegeneesmiddel:
Deze onderzoeksstudie is de vierde keer dat het studiegeneesmiddel bij mensen
wordt getest. Het is daarom nog niet duidelijk welke bijwerkingen het
studiegeneesmiddel precies veroorzaakt.
Bij 127 gezonde proefpersonen die eerder werden bestudeerd, werden de volgende
klachten gemeld na het gebruik van OPC-108459: ernstige depressie, hoofdpijn,
rugpijn, gewrichtspijn, skeletspierpijn, pijn in de mond, vermoeidheid (zich
vermoeid en zwak voelen), een warm gevoel, reacties op de infusieplaats (zoals
pijn en jeuk), gezwollen gewrichten, gespannen spieren en spierpijn, droge
huid, maagklachten, misselijkheid, gezwollen voeten en benen, syncope
(flauwvallen), verlaagde hartslag, verlaagde diastolische bloeddruk, instabiele
angina (pijn op de borst) en verhoogde urinewaarden bij leverfunctieonderzoek
(urobilinogeen). Deze kunnen al dan niet worden veroorzaakt door OPC-108459.
In deze studie kunnen de concentraties van het geneesmiddel in bloed de waarden
waarvan is aangetoond dat deze epileptische aanvallen veroorzaken bij dieren
benaderen, maar zullen deze naar verwachting niet overschrijden.

Naast de hierboven vermelde risico's kunnen er onbekende of zeldzame en
onvoorspelbare risico's verbonden zijn aan het gebruik van dit
studiegeneesmiddel, waaronder allergische reacties of interactie met een andere
medicatie, waaronder reacties die levensbedreigend kunnen zijn.

Alle problemen en zorgen die de patiënt heeft moet hij/zij melden aan een
studiemedewerker. Tijdens deze studie wordt de patiënt nauwlettend opgevolgd en
gecontroleerd op negatieve of schadelijke effecten. De studiearts bepaalt of
het veilig is om door te gaan met de studie.


- kort neurologisch onderzoek nadat het studiegeneesmiddel is toegediend
- bloedmonsters voor PK analyse: Deel 1: pre-dose, end of infusion, 0.5, 1, 2,
4, 8 en 24 uur post-start-of-infusion. Deel 2: als een 2e infusie wordt
toegediend, dan wordt ook een bloedmonster genomen op 0.33 uur post start 1e
infusie (= pre-dose 2e infusie)
- succesvolle cardioversie zal opgevolgd worden door een minimum van 4 weken
anticoagulatie bij patiënten die dit kunnen verdragen.

Beperkingen/Rescuetherapie:
Patiënten kunnen rescuetherapie krijgen, waaronder elektrische cardioversie,
van zodra de hoofdonderzoeker dit medisch noodzakelijk acht. Wanneer er binnen
1 uur na het einde van de laatste toediening van het geneesmiddel geen
conversie naar normaal sinusritme is, dan kunnen patiënten rescuetherapie
krijgen (bijvoorbeeld cardioversie) en zullen ze als treatment failures
beschouwd worden.
Het gebruik van andere antiaritmische middelen (zoals bijvoorbeeld
procainamide, lidocaine, flecainide, propafenone, amiodarone, bretylium,
dofetilide, dronedarone, ibutilide, adenosine) moet beperkt worden tot 24 uur
na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel (zodat de efficiëntie van
OPC-108459 bepaald kan worden), tenzij de hoofdonderzoeker het noodzakelijk
vindt dat een normaal sinusritme vroeger moet bekomen worden.
Patiënten die rescuetherapie nodig hebben, zullen opgevolgd worden voor
veiligheid. De patiënten komen terug voor een bezoek op Dag 8 voor
veiligheidsevaluaties. De patiënten worden ook gebeld op Dag 31 voor een
laatste follow-up met betrekking tot hun algemene gezondheidstoestand.

Maaltijden:
Wanneer de patiënt in het ziekenhuis verblijft voor de studie dan krijgt
hij/zij op vaste tijdstippen gestandaardiseerde maaltijden en snacks, behalve
wanneer hij/zij nuchter moet blijven of wanneer anders vermeld.


3) Dag 2 (Ontslag uit het ziekenhuis):
- vitale functies
- lichamelijk onderzoek
- ECG
- bloedafname voor Hematologie / Serum Biochemie en urinestaal voor analyse
- holtermonitor zoals beschreven bij Dag 1 nl. voor ongeveer 24 uur tot het
einde van dag 1
- telemetrie zoals beschreven bij Dag 1 nl. ongeveer 1 uur vóór toediening van
het studiegeneesmiddel tot ongeveer 24 uur na het begin toediening
studiegeneesmiddel
- bloedmonsters voor PK analyse zoals beschreven bij Dag 1

Na het voltooien van alle studieprocedures kan de patiënt uit het ziekenhuis
worden ontslagen.

4) Dag 8 (Follow up bezoek bij studieteam in het studiecentrum):
- eventuele wijzigingen in gezondheidstoestand sinds laatste studiebezoek
- vitale functies
- lichamelijk onderzoek
- ECG
- bloedafname voor Hematologie / Serum Biochemie en urinestaal voor analyse
- bloedafname voor PK analyse niet op Dag 8 maar wel bij vroegtijdig stoppen
van de studie nl. Early Termination (ET), als ET voor 24u post-dose valt.
- urinestaal voor zwangerschapstest

5) Dag 31 (Telefoongesprek ter controle)
De patiënt zal worden gebeld door een studiemedewerker voor een telefoongesprek
ter controle om te bepalen of er bijwerkingen zijn opgetreden en welke
medicaties de patiënt gebruikt. Na afloop van dit telefoongesprek is deelname
van de patiënt aan deze studie voltooid.