APC en Gedrag

Autisme Spectrum Stoornissen
Alle Autisme Spectrum Stoornissen (ASS) zijn ontwikkelingsstoornissen,
symptomen van ASS verschijnen in de vroege ontwikkeling van de patienten. De
gebreken die ASD karakteriseren doen zich voor op het gebied van communicatie
en sociale interactie. Samen met stijfheid, aandringen op gelijkheid en een
neiging tot obsessief, repetitief gedrag, deze symptomen blijven vaak
manifesteren gedurende het hele leven van de patient. Het autistisch spectrum
varieert van ernstige gevallen (genoemd autisme of autistische stoornis) tot
mildere vormen die de dwangmatige ontwikkelingsstoornis omvatten, de anders
omschreven stoornissen(PDD-NOS) en het syndroom van Asperger.

ASS hebben een grote invloed op het menselijk welzijn en vertegenwoordigen een
grote economische last voor onze samenleving. De lange termijn prognose van
autisme is ongunstig. Over het algemeen wordt er gemiddeld veelal een neiging
tot regressie gezien tijdens de kindertijd. Zelfs wanneer de beperking van de
follow-up van autistische personen met een relatief betere cognitieve
capaciteiten (IQ prestaties> 50), verwerft slechts ongeveer 12% een hoog
niveau van onafhankelijkheid in de volwassenheid, 10% vereist een minimale mate
van ondersteuning in het dagelijks leven, maar is in staat om bezit zijn van
een baan, 19% nodig ondersteuning en begeleiding, maar heeft een zekere mate
van onafhankelijkheid buiten een gespecialiseerde verblijfplaats, 46% heeft
behoefte aan een hoog niveau van ondersteuning binnen een gespecialiseerde
residentiële instelling en 12% hebben behoefte aan hoog niveau ziekenhuiszorg.

Tot op heden is er geen behandeling voor ASS beschikbaar
Ondanks de enorme vooruitgang medische wetenschap in de afgelopen decennia, is
het nog niet mogelijk om ASS te genezen. Farmacotherapie wordt soms gebruikt om
ongewenste gedragingen, zoals prikkelbaarheid of agressief gedrag, te
verminderen. Echter, tot op heden is er geen effectieve medicatie beschikbaar
tegen de kern tekorten van ASS, zoals de sociale en communicatieve beperkingen.
De belangrijkste reden voor het huidige gebrek aan een veilige en effectieve
behandeling van ASS is dat de biologische processen die ten grondslag liggen
aan deze groep van aandoeningen niet goed begrepen wordt. Het verbeteren van
het inzicht in de biologie van ASS is een cruciale stap die nodig is voor de
toekomstige ontwikkeling van betere en effectieve behandelmethoden.

Met de genoemde identificatie van zeldzame varianten is een nieuwe strategie
mogelijk geworden. Het is nu mogelijk om een groep individuen die dezelfde
genetische variant met fenotypische kenmerken hebben te vergelijken met een
groep aan particulieren zonder dat bepaald genotype.

Stratificatie van de ASD bevolking zal waarschijnlijk de effectiviteit van de
behandeling te verhogen.
Gebaseerd op de grondgedachte hierboven stellen wij voor dat:
1. Het bestuderen van de gedrags-fenotype van ASS monsters verzameld op basis
van gedeelde genetische varianten, klinische fenotype van ASD te ontleden in
een aantal gedrags-componenten en hun onderliggende genetische etiologie.
2. Het bestuderen van de neurobiologie van ASS monsters verzameld op basis van
gedeelde genetische varianten kunnen identificeren specifieke neurobiologische
trajecten die relevant zijn voor de (gedrags-onderdelen van) de ASD fenotype.

Het is bijvoorbeeld bekend dat mutaties in het MECP2 gen leiden tot een
specifieke subtype van ASS, Rett Syndrome3, 25. Meisjes met de MECP2 mutatie
display karakteristieke ASD symptomen, waaronder stereotype bewegingen van de
handen. Daarom kan men concluderen dat het MECP2 gen relevant is voor de
ontwikkeling van stereotiep motor behavior7. Studies over de functie van MECP2
en de neurobiologische route, waarbij het betrokken is in de hersenen zullen
dus waarschijnlijk licht te werpen op de onderliggende neurobiologie van
stereotiep motorisch gedrag. In het beste geval leidt dit tot de ontwikkeling
van nieuwe behandelingen en mogelijk kan deze kennis worden gebruikt om de
interventie te richten op de subpopulatie van patiënten met ASD overheersende
stereotiepe motorische bewegingen.
De noodzaak voor de identificatie van genetische varianten met gedragseffecten.
Het gebied van autisme onderzoek en van het gehele gebied van de
gedragswetenschap zou veel baat hebben bij de identificatie van genetische
varianten in verband met specifieke gedrags-fenotypes. Deze omgekeerde
fenotypering aanpak zal waarschijnlijk een beter inzicht opleveren van de
biologische onderbouwing van ASS en de fenotypische gedragsmatige componenten.
Bovendien zou dit de eerste stap in de richting van de ontwikkeling van
medicatie of andere interventies die specifiek zijn voor subgroepen van ASD
patiënten.
Mutaties in het APC-gen, een centrale speler in de Wnt-pathway, leiden tot FAP

Familiaire adenomateuze polyposis coli (FAP) is een autosomaal dominant
erfelijke intestinale aandoening die wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van
dikke darm adenomateuze poliepen in de dikke darm. Zonder behandeling zal een
progressie naar colorectale kanker plaatsvinden in bijna alle cases. De
genetische etiologie van FAP is een autosomaal dominant en bestaat uit een
mutatie in een gen gelokaliseerd op 5q21 die is uitgeroepen tot de adenomateuze
polyposis coli (APC) gene12. Het APC-gen speelt een centrale rol in de
Wnt-route, een regelgevende pathway die van belang is voor tal van
ontwikkelingsprocessen. APC vormt een multiprotein complex dat β-catenine, een
activator van de transcriptie van verschillende doelgroepen genen in de Wnt
cascade downregulates. Toen APC is verminderd in zijn functie, β-catenine kan
ophopen en het genereren van abnormale expressie van diverse genen die van
invloed belangrijke ontwikkelingsprocessen, met inbegrip van apoptose, migratie
en differentiation14.


De Wnt pathway speelt ook een rol in de ontwikkeling van het centrale
zenuwstelsel system28 zoals in het onderhoud en de functie van de volwassen
brain.
Verschillende genen binnen deze pathway zijn in verband gebracht met ASS
gevoeligheid; met name Wnt2 en EN2 11, hoewel de vereniging in deze genen was
niet consistent gerepliceerd, zoals het geval is in de meeste kandidaat-gen
studies in neuropsychiatrische aandoeningen. Recent werd aangetoond dat de APC
is een belangrijke coördinator voor presynaptische en postsynaptische rijping
door het verstrekken van Anchorage naar Neurexin en Neuroligin, waarin meer
aanwijzingen voor een belangrijke rol van APC in de hersenen development23.

De bovenstaande studies suggereren dat een aantal afwijkingen in de Wnt-pathway
de functie van de hersenen beïnvloeden, wat kan leiden tot herkenbare
gedragsfenotypes. Gezien de belangrijke rol van APC in de Wnt-route, en meer
specifiek, in de synaptische rijping, is het niet onwaarschijnlijk dat een
verminderde functie van het APC-gen kan worden geassocieerd met neurologische
aandoeningen.
Bovendien, een recente retrospectieve case-control studie (autistische personen
versus controles) rapporteerde een significante associatie van het APC gen
variatie in cases30. Gezien deze verenigingen, het doel van de huidige studie
is te onderzoeken of de APC mutatie, in verband met FAP, leidt ook tot een
gedrags-fenotype

Hypothese: Dragers van FAP-geassocieerde APC mutaties vertonen een hogere mate
van abnormaal gedrag in het autistisch spectrum in vergelijking met controles
met de APC wild type allelen.

- Gedragskenmerken van de 100 patienten in de onderzoeksgroep met FAP bij wie
de APC mutatie genetisch is bevestigd, worden vergeleken met twee
controlegroepen:
1:100 op leeftijd gematchte normale, gezonde broers en zussen zonder de APC
mutatie en zonder darmziekte
e.

Een twee-staps gedrags-beoordeling-protocol
De eerste fase van gedrags-onderzoek zal uitgevoerd worden met behulp van een
vragenlijst toegezonden bij brief post en worden ingevuld door de ouders of
verzorgers, alsmede de proband.

Voor de gedrags-beoordeling van de eerste fase zal worden gebruikt:
1. Sociale responsiviteit Scale (SRS10), een schriftelijke 65 item vragenlijst.
Een zelfverslag zal worden ingevuld door de deelnemer en een verwijzing verslag
zal worden ingevuld door de ouders of verzorgers van de deelnemers. De SRS is
goed gevalideerd tegen de gouden standaard klinische beoordeling voor autisme
diagnose, de ADI-R en de ADOS20, 21.
2. Child Behavior Checklist (CBCL), een schriftelijke 103 item vragenlijst.
Weer een zelfrapportage (Youth Self Report, YSR) evenals een ouderlijke verslag
(CBCL) zal worden Gebruikt.
3. Wereldwijde onderzoek van sociaal-economische en educatieve niveau van het
kind en hun ouders. Leeftijd van elke ouder bij de geboorte van het kind zal
worden gevraagd. Beoordeling van de klinische last te worden ingevuld door
ouders en kinderen.

De tweede fase van de beoordeling protocol betreft uitsluitend de proefpersonen
die SRS scores hebben in de klinische range. Dit kan wijzen op de aanwezigheid
van een autisme spectrum stoornis. In dit stadium is het moeilijk om te
voorspellen wat de juiste verhouding van de deelnemers zal klinische bereik SRS
scores hebben en dus zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan de tweede
beoordeling.

De gedrags-beoordeling van de tweede fase zal bestaan **uit een standaard
klinische evaluatie, volgens de richtlijnen van goede klinische praktijken. Dit
onderzoek zal bij de deelnemers met SRS scores die binnen de klinische range
vallen uitgevoerd worden door een kinder-en jeugdpsychiater. Zonodig zal een
DSM-IV gebaseerde diagnose gesteld worden en adequate medische zorg zal worden
aangeboden.

nvt