Prospectieve vergelijkende studie tussen Deflux® en Vantris® voor de endoscopische behandeling van vesico-ureterale reflux bij kinderen.

Vesico-ureterale reflux (VUR) is een (meestal) aangeboren aandoening van de
vesico-ureterale junctie. De oorzaak is een insufficient sluitmechanisme van de
uretermonding in de blaas, waardoor urine kan terugstromen van de blaas naar de
nier. Op zich is dit niet schadelijk, maar het is wel de oorzaak van een
verhoogd risico op nierbekkenontsteking. Ten gevolge van nierbekkenontstekingen
kunnen, zeker bij jongere kinderen, littekens aan de nier ontstaan.
Antibioticaprofylaxe kan dit risico verlagen, maar niet doen verdwijnen.
VUR kan spontaan verdwijnen tijdens de groei. Een slecht plasgedrag en
recidiverende urineweginfecties kunnen dit proces verstoren of verhinderen. Het
is daarom belangrijk dat deze factoren zoveel mogelijk gecontroleerd en
behandeld worden vooraleer over te gaan tot een operatieve correctie van de VUR.
Normaalgezien wordt een conservatief beleid met behulp van antibioticaprofylaxe
aangehouden totdat het kind zindelijk is. Bij jongens wordt dan de
antibioticaprofylaxe gestopt, en indien jongens geen urineweginfecties meer
doormaken, hoeft geen verdere behandeling doorgevoerd en wordt de jongen
slechts gecontroleerd met echo (niergroei) en bloeddrukmetingen (hypertentie op
het spoor komen bij eventuele littekens). Meisjes hebben een kortere plasbuis,
en zijn daarom veel gevoeliger dan jongens voor urineweginfecties, en dat
levenslang. Daarom wordt bij meisjes VUR altijd behandeld indien ze hoger is
dan VUR graad I, en indien deze niet spontaan verdwijnt na enkele jaren
follow-up met antibioticaprofylaxe.
In de Zweedse Refluxstudie werd aangetoond dat na 2 jaar follow-up met
antibioticaprofylaxe of na endoscopische behandeling, het risico op nierschade
significant verminderd was tov follow-up zonder behandeling. Gezien de toename
van microbiele resistentie tegen antibiotica, is langdurig gebruik ervan echter
moeilijk verdedigbaar in situaties waar de kans op het spontaan verdwijnen van
vesico-ureterale reflux, laag is.
Operatieve correctie van vesico-ureterale reflux kan ook doorgevoerd worden
indien doorbraakinfecties optreden onder antibioticaprofylaxe. Ook de voorkeur
van de ouders speelt een rol: ondanks adequate counseling prefereren sommige
ouders een operatieve behandeling boven het langdurig geven van lage doses
antibiotica. Er zijn 2 soorten operatieve behandeling: de endoscopische,
gereserveerd voor lagere graden van reflux, en een open chirurgische
ureterreïmplantatie. Deze studie richt zich op de endoscopische behandeling van
vesico-ureterale reflux.

Een endoscopische behandeling van vesico-ureterale reflux gebeurt door tijdens
een cystoscopie een bulkvormende substantie onder het ureterosteum te spuiten.
Gewoonlijk wordt dit een Sting-procedure genoemd. De techniek is in principe
geëigend voor alle graden van VUR, maar heeft de hoogste slaagkansen bij de
lagere graden van reflux. Andere factoren die het slagen van de ingreep
beïnvloeden, zijn de correcte positie van de substantie ten opzichte van het
osteum, en (voor de lange termijnresultaten) de mate waarin het product
verdwijnt door resorptie of andere oorzaken.
Wanneer na 1 endoscopische correctie nog vesico-ureterale reflux aangetoond
wordt, kan een tweede injectie gebeuren. Een derde injectie is meestal niet
zinvol, meestal wordt in dat geval over gegaan tot open chirurgie met hogere
slaagkansen. In Nederland wordt meestal Deflux® gebruikt als bulkvormende
substantie. Het product heeft door goede marketing nagenoeg een monopolipositie
op de Nederlandse markt verworven. Internationaal, en in een paar centra in
Nederland, wordt ook nog Macroplastique® gebruikt. Dit product is echter niet
heel populair omdat het veel weefselschade onder vorm van verkalkingen en
granulomen veroorzaakt.
Persistentie of recidief van VUR wordt aangetoond met behulp van een
mictiecystogram. Omdat dit een onderzoek is dat stralingsbelasting veroorzaakt,
en hiervoor het inbrengen van een blaascatheter nodig is, is het vrij
belastend. Daarom voeren sommige kinderurologen na een endoscopische
behandeling van laaggradige VUR geen controle door, maar stoppen ze de
antibioticaprofylaxe na 4 tot 6 weken na de behandeling. Alleen bij die
kinderen die een recidief infectie krijgen, ondergaan dan nog een
mictiecystogram. Bij hogere graden VUR wordt wel door iedereen een
radiologische controle doorgevoerd.

Het ideale bulkvormende product heeft een aantal kenmerken:
1. het is makkelijk injecteerbaar
2. het is inert
3. het is permanent (resobeert niet)
4. het verandert niet van consistentie gedurende de jaren (verkalken,
granuloomvormend edm)
5. het is kosten-effectief
6. de kans om met het product VUR te behandelen, benadert de slaagkans van een
open chirurgische procedure (>95%slaagkans)

Vantris® is een nieuw product voor het behandelen van VUR op de Europese markt.
In de kinderurologische literatuur en op congressen worden veelbelovende
resultaten gepresenteerd (84,4% slaagkans voor Vantris® tov 71% kans voor
Deflux®). De rapporten zijn echter schaars, en niet steeds onafhankelijk.
Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat het product zijn geïnjecteerde
consistentie behoudt, en dat het niet verdwijnt in de loop van de tijd. Het
product is op de markt goedkoper dan de andere beschreven producten. Er is
echter nog nooit een vergelijkend onderzoek uitgevoerd tussen Vantris® en
Deflux®, niet voor de korte termijnresultaten en ook niet voor lange-termijn
follow-up. In het kader van marktwerking werden Nederlandse kinderurologen door
de inkoopdienst van sommige ziekenhuizen gevraagd over te schakelen naar het
goedkopere product. Omdat ze dit niet ongecontroleerd willen doen, zelfs al
staat de "wet medische hulpmiddelen" dit toe, werd deze studie opgezet.

Eerste doel: er is geen significant verschil in slaagkansen voor endoscopische
behandeling van VUR na inspuiting met Deflux® of met Vantris® voor de
verschillende graden VUR. Indien er een verschil is, is dit ten voordele van
Vantris®

secundaire doelen:
1. behandeling met Vantris® is kosteneffectief vergeleken met behandeling met
Deflux®
2. Er is geen significant verschil in aantal urineweginfecties in beide
behandelarmen 6 maanden na endoscopische injectie. Dit verschil is er ook niet
na 1,2.5,5, en 10 jaar. Indien er een verschil meetbaar is, is dit ten voordele
van Vantris®
3. Er is geen significant verschil in recidief VUR tussen beide behandelarmen
op lange termijn (1,2.5,5,10 jaar na endoscopische injectie). Indien er een
verschil meetbaar is, is dit ten voordele van Vantris®

Multi-center enkelblinde gerandomiseerde studie bij kinderen met VUR waarbij
een endoscopische correctie gepland is.

Duur van de studie: 12,5 jaar in totaal
- eerste eindpunt: 6 maanden na randomisatie van de laaste patiënt
- tweede eindpunt: 10 jaar na randomisatie van de laatste patiënt

Volgens de huidige standaard moeten de volgende onderzoeken preoperatief
uitgevoerd worden:
- Mictiecystogram om de graad VUR aan te tonen
- DMSA scan om preoperatieve verlittekening van de nier aan te tonen of uit te
sluiten
- creatinine om de nierfunctie te controleren
- echo van de nieren om de niergrootte en eventuele verwijding van de nier aan
te tonen
- urineonderzoek om een urineweginfectie tijdens de operatie uit te sluiten

Voor de operatieve procedure zal de behandelend kinderuroloog niet afwijken van
zijn huidige injectietechniek. Deze techniek, maar ook de manier van follow-up
postoperatief wordt voor de aanvang van de studie schriftelijk door elke
includerende arts vastgelegd (attachment 4). Hij of zij zal een formulier
ondertekenen dat hij/zij van deze vastgelegde procedures slechts zal afwijken
ná overleg met de coordinerend investigator. Concreet betekent dit dat sommige
kinderurologen de resolutie van VUR zullen bevestigen middels een
mictie-cystourethrogram, en dat anderen in de plaats hiervan het kind
zorgvuldig zullen monitoren voor het al dan niet optreden van
urineweginfecties. Pas nadat een urineweginfectie gedocumenteerd is, zal in dit
geval een mictiecystourethrogram doorgevoerd worden. De reden voor het hebben
van verschillende manieren van follow-up is, dat in de literatuur geen
eensgezindheid bestaat over de te volgen postoperatieve procedures. Het
doorvoeren van een mictiecystourethrogram verzekert de ouders en kinderurologen
van het slagen van de operatie, maar het is een last voor het kind. Het niet
doorvoeren van een radiografische controle belast het kind minder, maar kan
leiden tot anders vermijdbare onrust bij de ouders, wat op zich weer leidt tot
meer (onnodige) contacten met de behandelend kinderuroloog. Gezien VUR op zich
niet schadelijk is, maar de urineweginfecties het wel kunnen zijn, lijkt het op
zichzelf onschadelijk in het geval van een lage kans op urineweginfecties te
wachten totdat ouders zich melden wanneer ze vermoeden dat hun kind een
pyelonefritis heeft. Na endoscopische behandeling dienen urineweginfecties
gedocumenteerd te worden met een stick of een microsopisch onderzoek van de
urine die op een schone manier verkregen is (clean catch of midstream voor een
kind met koorts, waarbij een reincultuur geweekt wordt, gekatheteriseerde urine
in de andere gevallen), en een kweek.

De lange termijn follow-up zal gebeuren door middel van telefonische interviews
door de behandelend kinderuroloog. Indien het klinisch noodzakelijk gevonden
wordt, kunnen bijkomende tussentijdse onderzoeken doorgevoerd en gerapporteerd
worden.
Een DMSA is een nucleair onderzoek met stralingsbelasting. Na endoscopische
behandeling van VUR is het alleen geïndiceerd in geval van een febriele
urineweginfectie (pyelonefritis). Indien geen febriele urineweginfecties
opgetreden zijn, is nieuwvorming van littekens aan de nieren onwaarschijnlijk,
hetgeen het doorvoeren van een DMSA overbodig maakt.

Urine microscopisch onderzoek en kweek zijn niet nodig en onnodig belastend
wanneer er geen tekens zijn van een actieve urineweginfectie. In alle gevallen
van een verdenking op urineweginfectie en/of koorts, moet een microsopisch
urineonderzoek en een urinekweek gebeuren om een actieve infectie uit te
sluiten.

We vergelijken een gangbare therapie, doorgevoerd met verschillende producten
die beide CE-gemarkeerd zijn. Beide producten worden gebruikt binnen de context
van hun goedkeuring. De kinderen die aan de studie deelnemen, zullen niet
onderworpen worden aan extra onderzoeken, maar zullen behandeld worden volgens
reeds bestaande protocollen in elk centrum. De reden dat we deze studie doen,
is, dat beide producten nog nooit met elkaar vergeleken zijn, en omdat de
Nederlandse kinderurologen niet willen overgaan van het ene op het andere
product zonder dat dit binnen gecontroleerde omstandigheden gebeurt. Het
mogelijk verkoopargument dat het ene product goedkoper of beter zou zijn dan
het andere, zal onderzocht worden binnen deze studie.
Zou deze studie niet doorgevoerd worden, zouden de Nederlandse kinderurologen
in het kader van marktwerking mogelijk gedwongen worden het goedkopere product
te gebruiken zonder dat enige registratie van het effect van dit product op de
gezondheidszorg zou plaats vinden. Zouden er problemen optreden in de toekomst,
zal dit in dat geval, slechts toevallig of retrospectief aan het licht komen.