Een fase II, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met parallelle groepen en meerdere doses ter beoordeling van de werkzaamheid, farmacokinetiek en veiligheid van BI 655066 (een IL-23 p19 antagonist monoklonaal antilichaam) bij patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn die al dan niet eerder met anti-TNF-therapie zijn behandeld.

De ziekte van Crohn is een chronische ontsteking van de slijmvliezen van het
maag-darmkanaal, vaak vooral van de overgang van de dunne naar de dikke darm,
maar hij kan op iedere plaats van het darmkanaal (van mond tot anus) voorkomen.
In het Engels wordt de term IBD (Inflammatory bowel disease) gebruikt.
De ontsteking van de darm bij de ziekte van Crohn heeft een uiterst grillig
verloop. Het kan variëren van een snelle uitbreiding naar andere darmgedeeltes
(acute fase) tot een relatief rustig beeld dat door de jaren heen weinig
klachten geeft en nauwelijks behandeling nodig heeft (chronische fase).
Ongeveer 35.000 Nederlanders en 15.000 Belgen hebben IBD. Per jaar wordt de
diagnose ziekte van Crohn bij ruim 1000 nieuwe patiënten gesteld. De ziekte
openbaart zich vaak tussen het 15e en 30e levensjaar.

Vaak zal na het stellen van de diagnose een behandeling met medicijnen worden
gestart. Deze medicijnen dienen enerzijds om de ontsteking af te remmen.
Anderzijds onderdrukken ze het ontstaan van nieuwe ontstekingen. Daarnaast
worden vaak medicijnen voorgeschreven om bloedarmoede en diarree tegen te gaan.
Een Crohn-patiënt moet dus in het algemeen langdurig worden behandeld met
geneesmiddelen en ook langdurig door een specialist worden begeleid. Ongeveer
80% van de Crohn-patiënten gebruikt langdurig medicijnen. Naast gunstige
effecten, kunnen in sommige gevallen ook bijwerkingen optreden. Ook zijn er
veel patienten die intolerant zijn voor anti-TNF middelen die vaak worden
ingezet.
-------------------------------------------------------------------------------
BI 655066 is een experimenteel (onderzoeks)geneesmiddel, wat voor het eerst aan
patiënten met de ziekte van Crohn wordt gegeven.
Het is eerder getest bij een onderzoek onder 31 patiënten met psoriasis, een
huidziekte.

BI 655066 behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als
*gehumaniseerde monoklonale antilichamen* specifiek voor IL-23 p19. Simpel
gezegd neutraliseert het onderzoeksmiddel een eiwit met de naam *IL-23 p19*,
dat betrokken is bij het verder ontwikkelen (ook wel progressie genoemd) van de
ziekte van Crohn. Het neutraliseren van dit eiwit zorgt ervoor dat de
gezondheidstoestand van patienten met de ziekte van Crohn minder snel achteruit
gaat.

Onderzoekartsen zullen conform Nederlands amendement 1 enkel patienten kunnen
insluiten waarbij de huidige therapie niet of onvoldoende werkzaam is.

De belangrijkste doelen zijn het beoordelen van de effectiviteit van
verschillende doses BI655066, en het in kaart brengen van de farmacokinetiek
(hieruit blijkt hoe het lichaam het onderzoeksgeneesmiddel opneemt, afbreekt en
verwijdert) en de farmacodynamiek (hieruit blijkt hoe het
onderzoeksgeneesmiddel met het lichaam reageert) bij patienten met de ziekte
van Crohn.

Dit onderzoek bestaat uit 3 delen:

Periode 1
De score op de Crohn's Disease Activity Index (CDAI) zal gemeten worden door de
arts om vast te stellen of de patient geschikt is voor de studie.
in deel 1 worden patienten met een kans van 1:1:1 verdeeld over de
verschillende armen van de studie. hiernaast blijven zij un huidige
standaardmedicatie gewoon gebruiken.
(placebo : 200mg BI655066 : 600mg BI655066)
tijdens de eerste 12 weken (=deel 1) wordt de medicatie (of placebo) toegediend
op de randomisatie, na 2 weken en na 12 weken.

Periode 2
Hierna zal op bezoek 6 de score op de Crohn's Disease Activity Index (CDAI)
opnieuw worden gemeten door de arts.
a) Wanneer de patient zgn "deep remission" (zie voor definite het studie
protocol) heeft bereikt zal een periode van 14 weken "washout" (=zonder
medicatie) worden gestart. dit wordt verantwoordt geacht gezien de ruime
halfwaardetijd van BI655066. Tevens worden patienten in de gaten gehouden
tijdens deze periode en zal in geval van opvlammingen van de ziekte alsnog
overgeschakeld kunnen worden op actief middel.
of
b) Wanneer de patient geen deep remission heeft bereikt, zal voor elke patient
gestart worden met een behandel regime met de hoogste dosis BI655066
onafhankelijk van de dosis die in de eerste 12 weken is gegeven.

Periode 3
wanneer de patienten na 26 weken voor bezoek E1 komen, zal de klinische
remissie (definitie zie studie protocol) van de ziekte geevalueerd worden door
de onderzoeksarts.
a) Wanneer er sprake is van klinische remissie, kan de patient doorgaan in
periode 3 en zal hij/zij behandeld worden met subcutane therapie tot het einde
van de studie. (week 65)
of
b) wanneer er geen sprake is van klinische remissie, houdt dit in dat de
patient geen baat gehad heeft bij de afgelopen 26 weken onderzoek(smedicatie).
De patient zal dan om ethische redenen gevraagd worden te stoppen met het
onderzoek. de arts zal met de proefpersoon afstemmen welke opties nog resten
voor de patient.

zie ook onderzoeksprotocol, flowchart en hoofdstuk 4.1.1: perdiode 1: BI655066 / placebo gedoseerd 200 of 600 mg IV op bezoeken 2,4,5 periode 2: indien op bezoek 6 (week 12) van periode 1 deep remission wordt vastgesteld, zal een washoutperiode worden gestart t/m wk26. (obv de halfwaardetijd van het middel wordt verwacht dat dit kan). indien op bezoek 6 (week 12) van periode 1 GEEN deep remission wordt vastgesteld, of tijdens de bovengenoemde washoutperiode een met colonoscopie vastgestelde verslechtering optreedt, zal 1 course (3x IV behandeling, gescheiden door 4 weken) open label therapie 600 mg IV gegeven worden. periode 3: wanneer een patient op week 26 clinical remission laat zien, mag de 3e periode gestart worden met 180 mg SC op bezoeken E1, E2, E3 en E4. indien een patient op week 26 geen clinical remission laat zien, zal de studie eindigen volgens protocol.

De belasting voor patienten zal met name voortkomen uit de bezoeken die ze aan
het ziekenhuis dienen af te leggen en de onderzoeken die ze in het kader van de
studie dienen te ondergaan:

Qua tijdsbesteding zullen patienten wanneer zij de gehele studie doorlopen
ongeveer 65 weken onder extra toezicht staan van de onderzoeksarts. Dit zal
afhankelijk van de visites 2 tot 6h tijd van patienten per bezoek vergen.
totaal zal elke patient ongeveer 48h (in deze periode van 65 weken) in het
ziekenhuis doorbrengen voor gesprekken en onderzoeken.
tijdens 3 tot 4 van de bezoeken zal ongeveer 4-6h van de tijd van de patient
gevraagd worden ivm een colonocopie. alleen wanneer er achteruitgang optreedt
tijdens periode 2 van de studie (week 12-26) zal een extra colonoscopie
gevraagd worden,wat het totaal op 4 colonoscopien kan brengen; dit wordt in
zeldzame gevallen verwacht. Bij de colonoscopie bezoeken zal de verrichter
veelal vragen of de patient een bekende meeneemt om in de buurt van de patient
te blijven gedurende het onderzoek en de patient na afloop van het onderzoek
naar huis te brengen.

Qua invasieve procedures zullen patienten gevraagd worden om frequenter
colonoscopien te ondergaan tov wat een patient in de normale klinische
behandelingsstrategien gewend zal zijn. Voor deze studie zijn deze frequentie
colonoscopien wel noodzakelijk om het effect van het onderzoeksmiddel te kunnen
evalueren.

Omschrijving van mogelijke risico's die patienten zouden kunnen lopen door
deelname aan het onderzoek:
- er is een kans van 1:3 dat patienten de eerste 12 weken met placebo behandeld
worden, wat een (tijdelijke) achteruitgang van hun gezondheidstoestand teweeg
zou kunnen brengen. Na deze periode zullen alle patienten met het
onderzoeksmiddel behandeld worden.
- er is een kans dat patienten (ongeacht de behandeling die zij krijgen)
bijwerkingen ervaren van de colonoscopien die tijdens de studie gevraagd
worden. deze bijwerkingen zijn voor -de verrichting zelf- niet afwijkend van de
normale klinische behandeling; omdat elke Crohn's patient dit soort onderzoeken
op regelmatige basis zal ondergaan en dit door experts zal worden uitgevoerd.
de kans op bijwerkingen van elke colonoscopie is gelijk, maar gezien de
frequentie van deze colonoscopien zou een patient meer bijwerkingen kunnen
meemaken, omdat de procedure vaker verricht wordt.