Een multicentrisch gerandomiseerd fase III-onderzoek ter vergelijking van de combinatie trastuzumab en capecitabine, met of zonder pertuzumab, bij patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker bij wie de ziekte is voortgeschreden na één lijn van op trastuzumab gebaseerde behandeling binnen de gemetastaseerde setting (PHEREXA)

Ziektespecifiek:
1.Pathologisch bevestigde borstkanker en gedocumenteerde gemetastaseerde ziekte.
2.HER2-positieve (FISH/CISH-positief of IHC 3+) gemetastaseerde borstkanker bevestigd door een door de sponsor aangewezen centraal laboratorium. Beschikbaarheid van een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed tumorweefselmonster van de primaire tumor voor onderzoek naar geschiktheid (HER2-status) is verplicht (minimaal 6 objectglaasjes). Er wordt (indien beschikbaar) om extra tumorweefselmateriaal voor biomarkerbeoordeling verzocht.
3.Ziekteprogressie tijdens of na een op trastuzumab gebaseerde behandeling voor gemetastaseerde borstkanker in de eerste lijn.
4.Trastuzumab moet deel hebben uitgemaakt van de laatste voorgaande behandelkuur.
5.Eerdere behandeling volgens een behandelschema met daarin opgenomen een taxaan.;Algemeen:
6.Vrouwelijke patiënten, leeftijd *18 jaar.
7.LVEF * 50% bij baseline (beoordeeld binnen 42 dagen voorafgaand aan randomisatie) zoals vastgesteld aan de hand van een 2D echocardiogram (ECHO) of MUGA (ECHO heeft de voorkeur). Als de patiënt is gerandomiseerd, moet tijdens het gehele onderzoek de LVEF volgens dezelfde methode, ECHO of MUGA, worden beoordeeld en, voor zover mogelijk, in dezelfde instelling.
8.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus 0 of 1.
9.Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten er mee instemmen gedurende de gehele onderzoeksbehandeling en 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling een zeer effectieve vorm van anticonceptie (patiënt en/of partner, bv. operatieve sterilisatie of volledige onthouding) toe te passen of twee effectieve vormen van anticonceptie, te weten een betrouwbare barrièremethode * condoom of afsluitend kapje (pessarium of portiokapje) met een zaaddodende schuim/gel/pasta/crème/zetpil * en een spiraaltje (IUD) of intra-uterien systeem (IUS). Periodieke onthouding (bijv. symptothermale methode, kalender- en post ovulatiemethode) en terugtrekken zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als * 12 maanden amenorroe.
10.Schriftelijke en ondertekende geïnformeerde toestemming (goedgekeurd door de onafhankelijke medisch-ethische toetsingscommissie) verkregen vóór aanvang van een van de protocolspecifieke procedures.

Gerelateerd aan kanker:
1.Eerdere behandeling met pertuzumab of capecitabine.
2.Gelijktijdige immuuntherapie of hormonale antikankertherapie.
3.Bestaande acute reversibele effecten door eerdere behandeling. Dit houdt in het algemeen in dat ten minste 3 weken moeten zijn verstreken sinds de vorige chemotherapeutische behandeling en ten minste 4 weken sinds eerdere (radicale) radiotherapie of een zware operatieve ingreep.
4.Voorgeschiedenis van een andere maligniteit die van invloed zou kunnen zijn op de naleving van het protocol of de interpretatie van de resultaten. Patiënten die met curatieve intentie zijn behandeld en ten minste 5 jaar ziektevrij zijn, komen in het algemeen wel in aanmerking, evenals patiënten die curatief zijn behandeld voor carcinoma in situ van de cervix of non-melanoma huidkanker.
5.Metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS-metastasen) die niet goed onder controle zijn gebracht. In aanmerking komende patiënten moeten asymptomatisch zijn, mogen geen steroïden toegediend krijgen en mogen op zijn vroegst 1 maand na beëindiging van de radiotherapie in het onderzoek worden opgenomen. NB. In geval van een klinisch vermoeden van CZS-metastasen is een CT- of MRI-hersenscan verplicht (binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie).
6.Voorgeschiedenis van blootstelling aan ten minste een van de volgende cumulatieve doses antracyclinen:
*doxorubicine of liposomale doxorubicine > 360 mg/m2
*epirubicine > 720 mg/m2
*mitoxantron > 120 mg/m2
*idarubicine > 90 mg/m2
*anders (bijv. liposomale doxorubicine of andere antracycline > het equivalent van 360 mg/m2 doxorubicine)
*als meer dan 1 antracycline is gebruikt, dan mag de cumulatieve dosis niet hoger zijn dan het equivalent van 360 mg/m2 doxorubicine.
Hematologische functie, biochemische functie en orgaanfunctie:
7.Op het moment van rekrutering onbehandelde hypertensie (systolisch > 150 mmHg en/of diastolisch > 100 mmHg) of instabiele angina pectoris.
8.Voorgeschiedenis van CHF volgens een van de criteria van de New York Heart Association (NYHA) of ernstige hartritmestoornissen met de noodzaak van behandeling (met uitzondering van atriumfibrillatie en/of paroxismale supraventriculaire tachycardie).
9.Voorgeschiedenis van myocardinfarct in de 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
10.Voorgeschiedenis van LVEF-afname tot minder dan 50% tijdens of na eerdere behandeling met trastuzumab of andere cardiale toxiciteit tijdens voorgaande behandeling met trastuzumab die staken van het gebruik van trastuzumab noodzakelijk maakte.
11.Dyspnoe in rust op het moment van rekrutering met de noodzaak van ondersteunende zuurstoftherapie of met aanzienlijke pleura-effusie.
Algemene exclusiecriteria
12.Ontoereikende orgaanfunctie, aangetoond door de volgende laboratoriumresultaten in de 28 dagen voorafgaand aan randomisatie:
*absolute neutrofielentelling (ANC) < 1,5 x 109/l
*bloedplaatjestelling < 100 x 109/l
*hemoglobine < 5,6 mmol/l
*serum (totaal) bilirubine > 1,5 x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) (behalve in geval van gedocumenteerd syndroom van Gilbert bij de patiënt)
*ASAT/SGOT of ALAT/SGPT >2,5 x ULN (> 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen)
*spiegels van alkalische fosfatase > 2,5 maal de ULN bij screening/baseline (> 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen of > 10 x ULN bij patiënten met botmetastasen)
*matig ernstige of ernstige nierfunctiestoornis [creatinineklaring gelijk aan of lager dan 50 ml/min (berekend volgens Cockroft en Gault, zie bijlage 2)] of serumcreatinine > bovengrens van de normaalwaarde (ULN)
*internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) > 1,5 x ULN (tenzij bij therapeutische stolling)
13.Op moment van rekrutering ernstige, onbehandelde systemische ziekte (bijv. klinisch aanzienlijke cardiovasculaire, pulmonale of metabole ziekte, wondgenezingsaandoeningen, zweren of botfracturen).
14.Aanwijzingen voor een andere ziekte, metabole of psychische functiestoornis, een bevinding bij lichamelijk onderzoek of klinisch laboratoriumonderzoek waardoor redelijkerwijs een vermoeden ontstaat van een ziekte of aandoening die het gebruik van een onderzoeksmiddel contra-indiceert of die van invloed kan zijn op het naleven van de onderzoeksprocedures door de patiënt of waardoor bij de patiënt een hoog risico ontstaat van complicaties door de behandeling.
15.Patiënten met insulineafhankelijke diabetes.
16.Een zware operatieve ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel in de 28 dagen voorafgaand aan het begin van de onderzoeksbehandeling of een mogelijke noodzaak van een zware operatieve ingreep tijdens toepassing van de onderzoeksbehandeling met volledig herstel.
17.Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
18.Gelijktijdige behandeling met andere experimentele geneesmiddelen. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel in de 30 dagen voorafgaand aan de screening voor het onderzoek.
19.Op het moment van rekrutering bekende infectie met hiv, HBV of HCV.
20.Actieve infectie in de 14 dagen na randomisatie die het gebruik van antibiotica noodzakelijk maakt.
21.Op het moment van rekrutering langdurige dagelijkse behandeling met corticosteroïden (dosis equivalent aan > 10 mg/dag methylprednison) (met uitzondering van inhalatiesteroïden).
22.Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksmiddelen of hulpstoffen daarin. Voorgeschiedenis van ernstige en onverwachte reacties op behandeling met fluoropyrimidines.
23.Malabsorptiesyndroom, ziekte die de maag-darmfunctie aanzienlijk aantast, maag- of dunnedarmresectie of colitis ulcerosa.
24.Psychiatrische handicap die volgens de onderzoeker van invloed is op de therapietrouw ten aanzien van het gebruik van orale geneesmiddelen.
25.Bekende deficiëntie of familiaire voorgeschiedenis van deficiëntie van dihydropyrimidinedehydrogenase.
26.Noodzaak van gelijktijdig gebruik van het antivirale middel sorivudine of chemisch verwante analoga, zoals brivudine.
27.Levensverwachting <12 weken.
28.Onbereikbaar voor behandeling en/of follow-up of niet bereid de voorwaarden van het protocol na te komen.