GeRandomiseerd, niet-geblindeerd fase-III-onderzoek in meerdere centra naar de wErkzaamheid en veiligheid bij proefperSonen met POlycythaemia vera en een resistentie of intolerantie tegen hydroxyurea: tabletteN met JAK-remmer INC424 versuS de beste beschikbare therapiE

1. 18 jaar of ouder
2. proefpersonen moeten de diagnose PV hebben ten minste 24 weken voor de screening visite, diagnose volgens de 2008 WHO criteria (tabel 2 in Tefferi en Vardiman, 2008; appendix 1).
3. proefpersonen moeten een behandelingshistorie voor PV hebben dat voldoet aan de definitie van resistentie or intolerantie voor hydroxyurea (HU) door ten minste 1 van de vijf volgende criteria te laten zien (aangepast van Barosi et al, 2009A; appendix 2):
HU resistentie, gedefinieerd minstens 12 weken na de start van HU therapie met een dosering van ten minste 2 gram/dag OF dosering op de maximaal verdraagbare dosering als die dosering minder is dan 2 gram/dag.
a. noodzaak van aderlaten om de hematocriet <45% te houden, OF
b. bloedplaatjes aantal > 400 x 109/L EN witte bloedcellen aantal > 10 x 109/L OF
c. niet in staat zijn de splenomegalie, meer dan 10 cm onder de ribbenboog uitstekend, te verkleinen met minstens 50%, gemeten met de hand (tast)
* HU Intolerantie:
Een absolute neutrofielen aantal < 1.0 x109/L OF plaatjes aantal < 100 x 109/L OF hemoglobine < 100 x 109/L (i.e. 10 g/dL) op de laagste dosis van HU om een respons te krijgen (respons definitie aangepast aan Barosi et al, 2009: hematocriet < 45% zonder aderlaten EN/OF alle hierna volgende drie punten: plaatjes aantal <= 400 x 109/:, witte bloedcellen aantal <= 10 x 109/L, en niet voelbare milt, OF
b. aanwezigheid van zweren op het been of andere onacceptabele (gedefinieerd als CTCAE versie 3.0 grade 3-4 of meer dan 1 week van CTCAE 3.0 grade 2) HU gerelateerde niet hematologische toxiciteiten, bijvoorbeeld mucocutane verschijnselen, gastrointestinale symptomen, pneumonitis of koorts op elke dosis van HU
4. proefpersonen moeten ten minste 2 aderlatingen nodig hebben gehad, elk door inadequate hematocriet controle, in de afgelopen 24 weken voor de screening EN in ieder geval 1 aderlating door inadequate hematocriet controle in de 16 weken voor screening, waarbij de tijd tussen deze 2 minimaal 4 weken moet zijn. OF proefpersonen voldoen aan dit criterium als ze een aderlating nodig hebben gehad in de laatste 16 weken en ze hebben een hematocriet > 45% bij de screening visite.
5. Patienten met vergrootte mild gedefinieerd als:
a. Voelbare milt onder de ribbenboog op voorwaarde dat de MRI (of CT) tijdens screening bevestigd dat de milt vergroot is: gedefinieerd als >= 450 cm3 OF milt niet voelbaar onder de ribbenboog door lichaamsbouw (bijvoorbeeld obese proefpersonen) op voorwaarde dat de MRI (of CT) bevestigd dat de milt vergroot is: gedefinieerd als een volume >= 450 cm3.
6. proefpersonen moeten tenminste 1 van de volgende punten hebben bij screening:
a. ANC (absolute neutrofielen aantal) >= 1.5 x 109/L
b. PLT (bloedplaatjes aantal) >= 600 x 109/L
7. proefpersonen met 0% blasten in perifeer bloed bij screening
8. proefpersonen met een ECOG prestatie status van 0, 1, of 2 (appendix 5) bij screening en baseline
9. proefpersonen op een therapeutisch regime voor PV moeten een stabiele dosis en schema hebben gedurende ten minste 2 weken voor screening en niet minder dan 4 weken voor randomisatie (studiedag 1).

1. zwangere of borstvoeding gevende vrouwen, waarbij zwangerschap is gedefinieerd vanaf het moment van bevruchting (bevestigd door een positieve hCG test) tot de bevalling.
2. proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate voorbehoedsmiddelen willen gebruiken (vanaf screening tot einde studie en 5 halfwaarde tijden na staken behandeling) om niet zwanger te worden of een kind te verwekken. Adequate voorbehoedsmiddelen zijn dubbele barrière methode of een barrière methode plus een hormonale methode (zie appendix 3 voor een komplete lijst).
- Vrouwen in de niet vruchtbare leeftijd zijn gedefinieerd as vrouwen die a) >= 55 jaar met een geschiedenis van amenorroe gedurende 1 jaar met serum FSH niveaus > 40 mlU/ml OF b) minimaal 6 weken geleden zijn gesteriliseerd
Sexueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken terwijl ze de studiemedicatie gebruiken, dit geldt ook voor gesteriliseerde mannen om levering van de medicatie via zaadvloeistof te voorkomen.
3. proefpersonen met inadequate lever of nierfunctie bij screening aangetoond door:
a. Encephalopathie graad 2 of meer volgens het Child-Pugh systeem (appendix 12).
b. bekende hepatocellulaire ziekte (bijvoorbeeld hepatitis B of C, cirrhosis of andere hepatocellulaire ziekte)
c. directe bilirubine >= 2 x bovengrens van normaal (ULN)
d. alanine aminotransferase (ALT) > 2,5 x ULN
e. MDRD-eGFR < 30 mL/min/1,73m2 of aan de dialyse
4. proefpersonen met gastrointestinale problemen of GI ziekte dat mogelijk significant de absorptie van orale INC424 verandert (bijvoorbeeld colitis, ongecontroleerde misselijkheid, overgeven, diarree, malabsorptie syndroom, dunne darm resectie).
5. proefpersonen met klinisch significante bacteriele, schimmel, parasietaire, of virale infectie die therapie vereist:
- proefpersonen met een acute bacteriele infectie die antibiotica nodig hebben moeten de screening/inclusie uitstellen tot de antibiotica kuur afgemaakt is.
- proefpersonen met bekende actieve hepatitis A, B, of C bij screening of met bekende HIV positiviteit.
6. proefpersonen met gediagnostiseerd primair immunodeficientie syndroom zoals X-gelinkt agammaglobulinemie en gewone variabele immuundeficientie
7. proefpersonen met een actieve maligniteit in de laatste vijf jaren behalve behandelde cervicale intra-epitheliale neoplasie, basaalcelcarcinoom van de huid, of squameuze celcarcinoom van de huid, waarbij geen bewijs voor een recidief is in de laatste drie jaren.
8. proefpersonen met klinisch significante hart ziekte (NYHA klasse III of IV; appendix 6)
9. proefpersonen die een PEG-IFN-alpha-2a gekregen hebben binnen vijf weken voor screening of die een voorgeschiedenis hebben van 32P behandeling.
10. proefpersonen die tegelijkertijd behandeld worden met een potente systemische remmer van CYP3A4 ten tijde van de screening (zie appendix 13).
11. proefpersonen die tegelijkertijd behandeld worden met enig verboden medicatie (zie sectie 5.1.11 voor de lijst met verboden medicatie en de duur dat deze verboden zijn)
12. proefpersonen die eerder behandeld zijn met een JAK remmer.
13. proefpersonen die tegelijkertijd behandeld worden met enig onderzoeksprodukt of eerdere deelname aan een onderzoeksstudie binnen 30 dagen voor inclusie of binnen 5 halfwaarde tijden van dat onderzoeksproduct, welke van de twee het langst is.
14. proefpersonen die niet in staat zijn het patienten informatie formulier te begrijpen of deze niet willen tekenen
15. proefpersonen met actieve alcohol of drugs verslaving dat zou interfereren met hun kunde om aan de studie vereisten te voldoen.
16. proefpersonen met een ongecontroleerde intercurrente ziekte of enige gelijktijdige gesteldheid die, volgens de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou brengen of de naleving van het protocol zou verstoren.