Doelstellingen studieDeel A: De haalbaarheid te bepalen van de toevoeging van clofarabinee op drie dosisnivo's aan destandaard inductiekuren I en II bij patiënten met AML en RAEB met een IPSS score >= 1.5 in een direktevergelijking met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Leukemieën
- Leukemieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Deel A:
Dose limiting toxicity en duur van myelosuppressie van de combinatie met
clofarabine
op drie geselecteerde dosis niveaus.
Dose limiting toxicity is gedefinieerd als:
- Overlijden
- Iedere niet hematologische toxiciteit met CTCAE grade >= 4, die zich voordoet
binnen 30 dagen na start
van de kuren I en II en voor start van de volgende kuur of een nieuwe
behandeling.
De duur vanmyelosuppressie is gedefinieerd als de mediane tijd tot herstel van
ANC > 0.5*10^9/l.
Dose limiting toxicity en myelosuppressie zullen worden gebruikt in de
beslissing tot dosisverhoging,
dosisvermindering en/of keuze voor dosisniveau.
Deel B:
Event-free survival (EFS) in samenhang met de armen van inductie behandeling
met en zonder
clofarabine (tijd vanaf registratie tot inductie failure, overlijden of
relapse, wat zich het eerste voordoet).
Secundaire uitkomstmaten
Deel A:
- Response, met name CR na chemotherapiekuren I and II
Deel B:
- Response, met name CR (inclusief CR1) na chemotherapiekuren I and II
- Overall survival (OS) gemeten vanaf moment van registration
- Ziekte vrij interval (duur van eerst CR) gemeten vanaf het moment van
bereiken CR tot
relapse of overlijden
- het optreden van toxiciteiten en aan de behandeling gerelateerd overlijden
- Tijd tot hematologisch herstel (ANC 0.5 and 1.0 x 109/L; platelets 50 and 100
x 109/L) na iedere behandel kuur.
- Aantal plaatjes transfusies en de laatste dag waarop plaatjes transfusie is
gegeven na iedere kuur.
Achtergrond van het onderzoek
In deze fase III studie wordt het nieuwe geneesmiddel clofarabine toegevoegd
aan de
standaard chemotherapie die als remissie inductie therapie wordt toegepast bij
volwassenen met acute
myeloide leukemie (AML) of refractaire anemie met toename van blasten (RAEB)
met een internationale
risicoscore (IPSS) >= 1.5 in de leeftijd tot en met 65 jaar. De doelstelling van
de studie is om na te gaan of de
uitkomst van behandeling door toevoeging van clofarabine verbetert. Clofarabine
is een
krachtig werkend middel dat als enkelvoudige medicijn (600 mg/m2) remissies
induceert bij uitbehandelde
patiënten met AML.
In deze studie wordt clofarabine geïntegreerd in combinatie met de standaard
chemotherapie die bestaat uit cytarabine en idarubicine (kuur 1) en cytarabine
en amsacrine (kuur 2).
Clofarabine wordt op dag 1 - 5 van de kuur toegediend in een 1-uurs infusie. In
het eerste deel
A van de studie zal in een gerandomiseerde opzet de haalbaarheid van drie
dosisnivos van Clofarabine
(10, 20, 15 mg/m2 ) worden onderzocht in vergelijking met de behandeling zonder
Clofarabine.
In het tweede deel B van de studie wordt met de geselecteerde dosis de fase III
studie uitgevoerd. Aan de studie vindt
een risco indeling plaats op geleide van hematologische, klinische,
cytogenetische en moleculaire
gegevens waarop de keuze uit een drietal postremissie behandelingsmodaliteiten
(aanvullende
chemotherapie, autologe stamceltransplantatie of allogene
stamceltransplantatie) wordt gebaseerd.
Tenslotte wordt in het kader van de studie genexpressie profileringsanalysen op
de leukemische cellen
verricht en minimale residuele ziekte metingen op tevoren bepaalde tijdstippen
om achteraf het effect van
therapie te kunnen correleren aan deze parameters.
Doel van het onderzoek
Doelstellingen studie
Deel A: De haalbaarheid te bepalen van de toevoeging van clofarabinee op drie
dosisnivo's aan de
standaard inductiekuren I en II bij patiënten met AML en RAEB met een IPSS
score >= 1.5 in een direkte
vergelijking met dezelfde behandeling zonder clofarabine.
Deel B: De waarde van clofarabine op het in deel A geselecteerde dosisnivo in
combinatie met
chemotherapie te bepalen in een direkt vergelijkende fase III studie wat
betreft 'event-free survival'.
Secundaire doelstellingen
Deel A:
- Het klinisch effect van clofarabine te bepalen in combinatie met remissie
inductie chemotherapie kuren
I en II wat betreft de complete remissies voor de verschillende dosis nivos van
clofarabine
Deel B:
- De klinische werkzaamheid van Clofarabine in de combinatie met standaard
remissie inductie
chemotherapie cycli I en II te onderzoeken wat betreft de complete remissie
kans, de ziekte-vrije
overleving, de recidiefkans, en de algehele overlevingskans
- De klinische werkzaamheid van clofarabine in de combinatie met standaard
remissie inductie chemotherapie cycli I en II te onderzoeken wat betreft de
complete remissie kans, de ziekte-vrije overleving, de recidiefkans, en de
algehele overlevingskans in moleculair en cytogenetisch te onderscheiden
subgroepen van patienten
- De toxiciteit en verdraagbaarheid van clofarabine onderzoeken in de
combinatie met standaard
remissie inductie chemotherapie cycli I en II
- Het effect te bepalen van toediening van clofarabine op de verzameling van
CD34 celaantallen ten
behoeve van autologe stamceltransplantatie
- De prognostische waarde te onderzoken van moleculaire merkers en genexpressie
profilen van de
leukemie vastgesteld op diagnostisch leukemiemateriaal
- Het effect van de behandeling te bepalen via minimale residuele ziekte
metingen die worden verricht op
beenmerg/bloedmonsters die worden afgenomen op vaste tijdstippen na start van
de behandeling.
- De uitkomst van allogene stamceltransplanttaie van verschillende donoren en
het effect van autologe
stamceltransplantatie te onderzoeken in cytogenetisch en moleculair te
onderscheiden subgroepen van
patienten
Onderzoeksopzet
Deel A : Vergelijkende gerandomiseerde haalbaarheidstudie van remissie
inductietherapie met of zonder
clofarabine op drie mogelijke dosis nivos 10, 20, 15 mg/m2.
Deel B : Multicenter, fase III studie met het in deel A geselecteerde doisnivo
van clofarabine in een
prospectief gerandomiseerde direkte vergelijking tussen twee inductie cycli van
chemotherapie met of
zonder clofarabine
Onderzoeksproduct en/of interventie
In de experimentele arm wordt per infuus toegediende clofarabine toegevoegd aan idarubine-cytarabine in kuur I en aan amsacrine-cytarabine in kuur II. De studie start met een dosis niveau clofarabine van 10 mg/m2 (days 1-5), en indien mogelijk verhogend naar 20 mg/m2 (days 1-5). Indien 20 mg/m2 (days 1-5) niet haalbaar is, gaan we door naar een tussenliggend dosis niveau van 15 mg/m2 (days 1-5), en we zullen teruggaan naar 10 mg/m2 (days 1-5) indien ook niet 15 mg/m2 (days 1-5) haalbaar is. Op ieder dosis niveau zal de beslissing genomen worden om te stoppen of verhogen op basis van (a) de incidentie van Dose Limiting Toxicities (DLTs) in the arm behandeld met clofarabine versus de incidentie van DLTs in de controle arm en (b) de duur van myelosuppressie in de clofarabine arm vergeleken met de controle arm.
Inschatting van belasting en risico
Door toevoeging van clofarabine kan de kans op bijwerkingen groter zijn. Hoewel
clofarabine al eerder
is toegepast en goed verdragen lijkt te worden, zijn mogelijk nog niet alle
bijwerkingen bekend.
Clofarabine heeft als bijwerking misselijkheid en haaruitval tot gevolg. Verder
onderdrukt het net als de
andere chemotherapie tijdelijk de bloedaanmaak. De bijwerkingen van clofarabine
die verder naar voren
zijn gekomen uit het voorgaande onderzoek zijn afwijkingen aan de lever.
Tijdens de gebruikelijke beenmergpuncties aan het begin en ook bij de
gebruikelijke vervolgpuncties wordt
een beperkte hoeveelheid extra beenmerg opgezogen via dezelfde naald. Dit is
ongeveer 30 ml. Deze
afname vindt alleen plaats na toestemming van patiënt
Publiek
's Gravendijkwal 230
Rotterdam 3015 CE
NL
Wetenschappelijk
's Gravendijkwal 230
Rotterdam 3015 CE
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Leeftijd 18 tot en met 65 jaar
- Mensen met
- een cytopathologisch bevestigde diagnosis van AML volgens de WHO
classificatie (met uitzondering van acute promyelocyten leukemie) of
- een diagnose van refraire anemie met een overmaat aan blasten (RAEB) en
IPSS score >=1.5 of
- patiënten met therapie -gerelateerde AML/RAEB of
- patiënten met biphenotypische leukemie
- Adequate nier en lever functie testen, die voldoen aan de volgende laboratorium waardes:
- Serum creatinine <=1.0 mg/dl (<= 88.7 micromol/L); indien serum creatinine >1.0 mg/dl (>88.7 micromol/L), dan moet de glomerular filtration rate (GFR) zijn >60 ml/min/1.73 m2 berekend met de Modification of Diet in Renal Disease equation waar de voorspelde GFR (ml/min/1.73 m2) = 186 x (Serum Creatinine in mg/dl)^-1.154 x (leeftijd in jaren)^-0.203 x (0.742 in geval het om een vrouwelijke patient gaat) x (1.212 indien het om een negroide patient gaat)
NOTE: indien serum creatinine is gemeten in micromol/L, herbereken het naar mg/dl volgens: 1 mg/dl = 88.7 micromol/L) en gebruik de hierboven beschreven formule.
- Serum bilirubin <=1.5 × upper limit of normal (ULN)
- Aspartate transaminase (AST)/alanine transaminase (ALT) <=2.5 × ULN
- Alkaline phosphatase <= 2.5 × ULN
- WHO performance status 0, 1 of 2
- Een ondertekende schriftelijk geïnformeerde toestemmingsverklaring
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Acute promyelocyten leukemie
- Voorgaande behandeling voor AML of RAEB, met uitzondering van hydroxyurea
- Ernstige of ongecontroleerbare medische condities (bijv. oncontroleerbare diabetes, infectie, hypertensie, pulmonaire ziekte etcetera),
-Geschiedenis van actieve maligniteit in de twee jaar voorafgaand aan diagnose met uitzondering van
*Basaal -en plaveiselcelcarinoma van de huid
*Carcinoma in situ van de cervix
- cardiale dysfunctie gedefinieerd als:
* Myocard infarct 6 maanden voorafgaand aan inclusie in studie, of
*Reductie van linker ventricel functie met een ejectie fractie < 50% gemeten met MUGA scan of
echocardiogram (alternatieve methoden om de hartfunctie te meten worden geaccepteerd), of
- Onstabiele angina, of
- Onstabiele hartritmestoornissen
- Zwangerschap or lacterende vrouwen
- Niet van plan zijn of niet in staat zijn om adequaat contraceptivum te gebruiken.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2009-011613-24-NL |
| CCMO | NL28591.078.09 |