Een longitudinaal biomarker- en dosisbepalingsonderzoek van rhinovirusprikkeling bij gezonde
vrijwilligers en personen met lichte tot matige astma voor het evalueren van de veiligheid en het gebruik van een humaan rhinoviruspreparaat bij de ontwikkeling van fenotypen van hoge dimensionaliteit ('handafdrukken') voor astma.

Astma is gerelateerd aan chronische luchtwegontsteking en verkeerd geleide
immuniteit * leidend tot hyperreactiviteit van bronchiale gladde spieren,
hypersecretie van slijm, en verdikking van de luchtwegen. Deze pathologische
drie-eenheid leidt tot acute en chronische luchtweg obstructie. Astma treft
6%-11% van de Amerikaanse populatie * jaarlijks leidend tot ~3500 sterfgevallen
en >400.000 ziekenhuisopnames [1, 2, 3]. Een vergelijkbare epidemiologie wordt
waargenomen in Europa [39, 40], terwijl wereldwijd ongeveer 300 miljoen mensen
worden getroffen [4]. ICS'en (inhalatie-corticosteroïden), LABA's (long acting
beta agonists) en cysteïnylleukotrieenmodulatoren hebben de astmazorg
bevorderd; toch heeft een groot aantal mensen nog altijd een ernstige en/of
slecht gereguleerde astma. Vandaar dat deze moeilijke astma-subgroepen het
onderwerp zijn van intensief onderzoek * onderzoek dat wordt belemmerd door de
complexiteit van de ziekte, variabiliteit tussen patiënten en onvoldoende
mechanisme-kennis van de ziektecausaliteit. Deze hindernissen nopen tot het
onderzoek van grote aantallen proefpersonen en grote aantallen biologische
variabelen bij iedere patiënt. Er zijn dus grote consortia ontstaan die als
doel hebben om de capaciteiten van meerdere instellingen samen te voegen,
waardoor de aantallen patiënten en de breedte van het onderzoek worden bereikt
die klaarblijkelijk nodig zijn om ernstige en slecht gereguleerde astma te
begrijpen [5,6,7]. Het U-BIOPRED-consortium (Unbiased Biomarkers for the
Prediction of Respiratory Disease Outcomes) is de meest uitgebreide van zulke
inspanningen. Hiermee wordt geprobeerd grote aantallen astmatici bij hoge
dimensionaliteit en in de tijd te karakteriseren, om gecombineerde klinische en
biologische biomarkers van ziektesubtypes te ontwikkelen, testbare hypothesen
over ziektemechanisme en -behandeling te genereren en nuttige
onderzoekshulpmiddelen voor eropvolgend onderzoek te ontwikkelen.
U-BIOPRED functioneert onder de paraplu van het IMI (Innovative Medicines
Initiative) * een pan-Europese samenwerking van de openbare en particuliere
sector gericht op het bespoedigen van de ontdekking en ontwikkeling van betere
geneesmiddelen voor patiënten. IMI benadrukt de volgende stappen bij het
nastreven van een verbeterde voorspelling van de veiligheid en werkzaamheid van
nieuwe geneesmiddelen: voorspellende farmacologie en toxicologie, ontdekking
van voorspellende biomarkers, patiëntenonderzoeken, validatie van biomarkers en
beoordeling van voordelen/risico's. U-BIOPRED is het IMI-consortium dat is
gericht op ernstige astma [5]. Centraal in de benadering van U-BIOPRED staat de
ontwikkeling van 'handafdrukken' * beschrijvingen van hoge dimensionaliteit van
astma die demografische, klinische, op beeldvorming gebaseerde, metabole,
transcriptomische en genetische/genomische metriek omvatten. Deze complexe
beschrijvingen zullen worden gebruikt voor het ontwikkelen van multivariabele
biomarkers die correleren met astmasubtypes en hun respectieve responsen op
farmacologische interventie. De bevindingen van U-BIOPRED zullen worden
doorgegeven aan de wereldastmagemeenschap via presentaties op congressen,
publicaties en speciale aankondigingen.
Dit onderzoek (PN218) is een component van de U-BIOPRED-inspanning -
resulterende gegevens en monsters worden gedeeld met de leden van het
consortium om in de grotere context te worden geanalyseerd. Het doel van dit
onderzoek is het ontwikkelen van een standaardmodel op basis van
virusprikkeling voor astma-exacerbaties, en het begrijpen hoe de
'handafdrukken' van patiënten veranderen in die context.

Het overkoepelende doel is het geschikt maken van een virusprikkelingsmodel
voor gebruik bij fundamenteel onderzoek en klinische ontwikkeling. Dit model
zal een consistente benadering verschaffen voor het genereren en testen van
hypothesen die betrekking hebben op viraal geïnduceerde astmaverergeringen, en
kan een betere positieve voorspelling van de werkzaamheid verschaffen bij de
vroege ontwikkeling van nieuwe moleculaire entiteiten (NME).
Verder kunnen, wanneer vele onderzoekers het model aanvaarden, resultaten van
verschillende laboratoria gemakkelijker worden vergeleken omdat hetzelfde
viruspreparaat en dezelfde doseringsbenadering zullen zijn gebruikt.
PN218 is opgezet om dit doel in twee stappen te bereiken. De eerste (deel 1) is
het aantonen van
de verdraagbaarheid van het RV16UB-preparaat bij verschillende dosisniveaus met
inductie van verwachte verkoudheidssymptomen bij *1 (één) dosisniveau, en, op
een verkennende basis, het bepalen van de door verschillende
virusprikkelingsdoses geïnduceerde vermindering in FEV1 in de astmatische
groepen.
Met de laagste geteste dosis die goed wordt verdragen en die ook toereikende
niveaus van verkoudheidssymptomen induceert, zal verder worden gewerkt voor de
tweede stap - deel 2 voor platformontwikkeling, biomarkerbepaling en
handafdruk-ontdekking.

Dit is een tweedelig, niet-gerandomiseerd multicenter-onderzoek met nasale
rhinovirusprikkeling bij gezonde deelnemers en deelnemers met lichte tot matige
astma (deelnemers worden hierna ook 'proefpersonen' genoemd), dat wordt
uitgevoerd in overeenstemming met goede klinische praktijken.
Deel 1 is een dosisbepalingsonderzoek met 1) tot 4 groepen van maximaal 6
gezonde vrijwilligers en 2) tot 4 groepen van maximaal 6 patiënten met lichte
tot matige astma, die geen langwerkende beta antagonisten (LABA) gebruiken en
3) tot 4 groepen van maximaal 6 patiënten met lichte tot matige astma, die LABA
gebruiken, welke nasale prikkeling ondergaan met U-BIOPRED-humaan rhinovirus 16
(RV16UB) [ ook wel genoemd als 'HRV-16" in andere studie documenten, welke
allen verwijzen naar het rhinovirus welke beschreven wordt in Sectie 4.1.1 en
wordt gebruikt in deze studie] bij toenemende doses op een gespreide manier,
zoals geïllustreerd in figuur 1. Het besluit om te beginnen met een groep
astmatici bij de volgende hogere virusdosis zal worden genomen nadat
astmatische deelnemers in de vorige groep op een veilige manier zijn is
geprikkeld. De astmatische groep van de laagste dosis zal ten minste één week
nadat de eerste twee groepen van gezonde vrijwilligers op een veilige manier
zijn geprikkeld, met het onderzoek beginnen. De timing voor de dosisaanpassing
tussen groepen met gezonde vrijwilligers en groepen met astmatici zal gebaseerd
zijn op de hoeveelheid tijd die nodig is om de veiligheidsgegevens te
beoordelen.
Deel 2 is een longitudinaal biomarkeronderzoek met maximaal 25 personen met
lichte tot matige astma die RV16UB-prikkeling ondergaan met gebruikmaking van
de meest geschikte, in deel 1 op basis van verdraagbaarheid en virale effecten
vastgestelde dosis. Deze biomarkercomponent is enigszins vergelijkbaar in
structuur met die welke is gebruikt voor elk dosisniveau in deel 1, met een
aantal veranderingen in timing, procedures en aantal bezoeken (figuur 2).
Dit protocol is met enige flexibiliteit geschreven om tegemoet te komen aan de
inherent dynamische aard van klinische onderzoeken van experimentele
geneesmiddelen. Raadpleeg paragraaf 7.1.5 * Bezoekvereisten voor wijzigingen
die zijn toegestaan binnen de protocolparameters. Specifieke, tijdens het
onderzoek uit te voeren procedures, alsook hun voorgeschreven tijdsduur en
gerelateerde bezoekvensters, worden samengevat in het stromingsdiagram van het
onderzoek - paragraaf 6.0. De details van elke procedure worden gegeven in
paragraaf 7.0 * onderzoeksprocedures.
1. Bij dit onderzoek zal adaptieve virale dosis-selectie worden gebruikt. Met
name zal de in deel 2 te gebruiken dosis van het virus worden bepaald op basis
van resultaten van deel 1, zoals beschreven in paragraaf 5.2.1.2.
2. Wanneer een dosering in Deel 1 welke is ingenomen door een groep
vrijwilligers die geen LABA hebben gebruikt, als veilig wordt beoordeeld, dan
hoeft dezelfde dosis niet noodzakelijk te worden herhaald in een groep met
patiënten die wel LABA gebruiken. De reden hiervoor is omdat deelnemers die
LABA gebruiken, in het algemeen meer beschermd zijn tegen
exacerbatie-gerelateerde AE's.

Er worden geen farmacologische behandelingen bestudeerd. Dit onderzoek betreft een nasale prikkeling met rhinovirus in beide delen 1 & 2 van het onderzoek. In deel 1 en 2 zal de rhinovirusprikkeling plaatsvinden op dag 0 (maximaal ongeveer 21 dagen na het screeningsbezoek). In deel 1 zal worden bepaald welke dosis rhinovirus moet worden gebruikt in deel 2. Deel 1: Begindosis: Recent werk heeft zich gericht op inoculaties van lage dosis > in de orde van grootte van 10 TCID50. In het bijzonder suggereert werk door S. Johnston bij het Imperial College, London [18] en door R. Lutter en K. van der Sluijs bij de Universiteit van Amsterdam [niet gepubliceerd] in sterke mate dat inoculaties van lage dosis toereikend zijn voor deze benadering. (NB: de laatstgenoemden zijn onderzoekers bij dit onderzoek.) Tot op heden bestaat het enige opvallende verschil tussen benaderingen met hoge dosis en lage dosis uit een verschuiving van ~1-2 dagen in de piek van symptomen > d.w.z. ~d6 versus ~d4 voor hogere doses (zie figuur 5 op pagina 21 van het protocol). Omdat de benadering met lage dosis virusvoorraad bespaart, deelnemers aan kleinere hoeveelheden viruspreparaat blootstelt en misschien een betere weerspiegeling is van een 'natuurlijke' infectie, zal 10 TCID50 de begindosis in deel 1 zijn. De overblijvende doses overbruggen het traject (maximaal 10.000 TCID50) van gepubliceerde ervaringen met rhinovirus 16 en zijn het waard getest te worden om de overeenkomst van potentie tussen het RV16UB GMP-preparaat en andere gerelateerde, in het verleden gebruikte voorraden na te gaan. Daarom zijn doses van 10, 100, 1000 en10.000 TCID50 gepland voor PN218. Deel 2: De voor deel 2 geselecteerde dosis zal de laagste dosis zijn waarvoor: voldoende gegevens beschikbaar zijn van een voltooide groep van astmatische proefpersonen; geen zorgen bestaan die voortkomen uit belangrijke veiligheidsvariabelen; en is voldaan aan de effectcriteria van primaire hypothese #3 voor deel 1 (paragraaf 3.1).

Er komen geen concrete voordelen voort uit deelname aan dit klinische
onderzoek. De deelnemers zullen echter weten dat ze een gestandaardiseerd
hulpmiddel helpen ontwikkelen om een beter inzicht in astma-exacerbaties te
kunnen krijgen. Dit inzicht, in combinatie met de nieuwe biomarkers en
mechanisme-hypothesen die hieruit kunnen voortvloeien, kunnen de
astmabehandeling vooruit helpen * vooral voor patiënten met problematische
astma.

Risico's voor deelnemers kunnen worden onderverdeeld in twee categorieën: (1)
risico's die samenhangen met het prikkelingsmiddel,
en (2) risico's die samenhangen met de onderzoeksprocedures.
Risico's die samenhangen met het prikkelingsmiddel kunnen verder worden
onderverdeeld in risico's die samenhangen met (a) de formulering en (b) de
virusinfectie zelf. Deze worden hierna beschreven.
(1a) Net als met elk biologisch preparaat zou de virusvoorraad onmiddellijke
reacties kunnen induceren die voortkomen uit verontreiniging met TLR-agonisten
(toll-like receptor) of andere onbedoelde biologisch actieve materialen. Verder
kunnen de preparaten verontreinigd zijn met andere infectieuze organismen dan
het bedoelde rhinovirus. Om hierop bedacht te zijn geschiedt de vervaardiging
in overeenstemming met cGMP (current Good Manufacturing Practice) met
gebruikmaking van goed gekarakteriseerde celvoorraden en groeimedia. Het
definitieve viruspreparaat wordt getest in overeenstemming met moderne
vervaardigingsmethoden voor biologische producten om
lipopolysaccharide-verontreiniging en de aanwezigheid van micro-organismen die
zouden kunnen leiden tot de vorming van TLR-agonisten en tot manifeste
infectie, uit te sluiten. Wegens deze voorzorgsmaatregelen en het feit dat de
entvoorraden voor het RV16UB-preparaat zijn gebruikt bij >100 proefpersonen
zonder onmiddellijke reacties of onverwachte infecties, wordt de kans op zulke
gebeurtenissen zeer klein geacht.
(1b) Het/de beoogde doel/functie van het RV16UB-prikkelingsmiddel is dat van
een functionerend rhinovirus. Daarom betekent een geslaagde prikkeling dat
deelnemers de symptomen van een gewone verkoudheid zullen ondervinden.
Verkoudheid is een vaak voorkomende gebeurtenis in het menselijke bestaan en
levert geen specifieke risico's op, behalve voor hoogbejaarden, personen met
immunosuppressie, idiosyncratische gevoeligheden of ernstige onderliggende
aandoeningen. Bij astmapatiënten kan gewone verkoudheid leiden tot
exacerbaties met thoraxsymptomen en verminderde luchtflow. Lichte versies
hiervan zijn in feite een gewenst eindpunt. Om de kans te verminderen op
ernstige exacerbaties die zouden leiden tot noodzakelijk gebruik van orale
steroïden of spoedeisende medische hulp, zullen de proefpersonen niet te oud
zijn en zullen ze worden gescreend op de afwezigheid van niet aan astma
gerelateerde comorbiditeiten en op de aanwezigheid van lichte tot matige astma
zonder een voorgeschiedenis van aan astma gerelateerde ICU-opname of intubatie
gedurende het volwassen leven. Verder zullen alle astmatische proefpersonen
worden gehandhaafd op hun baselineregime van inhalatie-corticosteroïden.
Opnieuw suggereert de geslaagde uitvoering van tientallen gepubliceerde virale
prikkelingen bij astmatici - zonder SAE's (serious adverse event) en met minder
dan een handvol vereiste behandelingen met systemische steroïden - dat de
benadering veilig is.
(2) De meeste onderzoeksprocedures zoals flebotomie, spirometrie en nasale
bemonstering brengen minimale risico's met zich mee en worden hier niet vermeld.
Geïnduceerd sputum impliceert het risico van astma-exacerbatie; de uitvoering
ervan in vele honderden gepubliceerde gevallen zonder dergelijke problemen
toont echter aan dat het risico laag is. De sponsor heeft in de afgelopen drie
jaar >200 sputuminducties bij met allergeen geprikkelde astmatici uitgevoerd,
waarbij de AE's (adverse event) niet ernstiger waren dan een lichte hoest,
piepende ademhaling en thoracaal ongemak; deze AE's kwamen nu en dan voor en
waren zelflimiterend of werden gereguleerd met een extra dosis salbutamol. De
hoofdonderzoekers hebben gedurende vele jaren academisch onderzoek
vergelijkbare ervaringen gehad. Van specifiek belang voor dit onderzoek is dat
collegiaal getoetst werk heeft aangetoond dat sputuminductie veilig is - zelfs
tijdens exacerbaties van astma en COPD [41-43].
In dit onderzoek zullen de risico's worden beperkt door middel van
voorbehandeling met geïnhaleerde bèta-agonisten alsook door middel van
zorgvuldige controle van de symptomen en de luchtflow, tijdens en na de
procedure.