Het bestuderen van de effecten van een eenmalige behandeling met Decitabine op methylering en werking van genen in dikkedarmkanker en eigenschappen van dikkedarmkanker.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Wnt target gen expressie (APCDD1, AXIN2, DKK1, LGR5 and ASCL2)
Secundaire uitkomstmaten
Wnt target en CIMP gen methylatie, beta-catenin localisatie, proliferatie
(Ki-67), apoptose (TUNEL en M30 assay) en tumor differentiatie
Achtergrond van het onderzoek
Darmkanker is de tweede belangrijkste oorzaak van kanker-gerelateerde dood in
de hele wereld. Hoewel patiënten met vroege ziekte (fase I-III) te genezen
zijn, varieert de prognose van 90% in fase I tot 50-80% in fase II en III.
Daarom is preventie van uitzaaiingen na begin van de ziekte van groot belang.
Uitgebreide studies van de Wnt signaal cascade hebben het belang van deze
cascade opgehelderd voor de ontwikkeling van dikkedarmkanker. Verschillende
bekende aangrijpingspunten van de Wnt-cascade, zoals Dkk1, APCDD1 en AXIN2,
dienen als feedback-remmers en voorkomen waarschijnlijk hyperactivatie van de
cascade. Daarom is verlies van deze controlemechanismen, bijvoorbeeld als
gevolg van onderdrukking van Wnt aangrijpingspunten door CpG eiland methylatie,
een krachtig proliferatief signaal. Recent identificeerden we een subset van
dikkedarmkankerpatiënten die worden gekenmerkt door CpG eiland methylering van
specifieke Wnt genen en die een slechte prognose hebben. Bovendien toonden we
in preklinische studies aan dat de-repressie van Wnt-aangrijpingspunten door
het demethylerende middel decitabine resulteerde in tumorgroei onderdrukking.
Zo kan de-repressie van Wnt aangrijpingspunten een mogelijkheid bieden voor
nieuwe therapie.
Doel van het onderzoek
Het bestuderen van de effecten van een eenmalige behandeling met Decitabine op
methylering en werking van genen in dikkedarmkanker en eigenschappen van
dikkedarmkanker.
Onderzoeksopzet
Aan patiënten met bewezen colon carcinoom wordt toestemming gevraagd om extra
biopten af te nemen bij geplande endoscopie. De arts die de endoscopie
uitvoert zal tijdens deze endoscopie vijf extra biopten afnemen van de
primaire tumor. Indien patient geen extra endoscopie noodzakelijk is, wordt
toestemming gevraagd voor het gebruik van het biopt materiaal dat is afgenomen
bij de eerdere endoscopie. Ongeveer 10 dagen voor de operatie krijgt de patiënt
een afspraak op de poli medische oncologie. Daar zal een arts de patiënt vragen
stellen over uw algemene conditie en zal lichamelijk- en bloedonderzoek worden
verricht om vast te stellen of de behandeling met Decitabine door kan gaan. Als
de resultaten goed zijn, gaat de patiënt vervolgens naar de dagbehandeling waar
een infuus wordt ingebracht. Via dit infuus wordt Decitabine gedurende één uur
toegediend. Hierna gaat de patiënt naar huis; de patiënt hoeft dus niet in het
ziekenhuis te overnachten. De dag erna komt de patiënt nog eenmaal op de
dagbehandeling voor een één uur durend infuus met Decitabine. Op de dag van
opname voor de operatie komt één van de onderzoekers bij de patiënt langs om te
horen hoe het met de patiënt is en of de patiënt bijwerkingen heeft gehad. Ook
wordt er opnieuw bloed geprikt om de bloedwaarden te controleren. Ten slotte
zullen wij na de operatie een aantal kleine stukjes van de tumor speciaal
bewerken voor weefselonderzoek. Het betreft weefsel dat over blijft na de
operatie en wat normaliter niet zou worden gebruikt. De tumor zal daarna op
normale wijze onderzocht worden. Wanneer de tumor bij de operatie onverhoopt
niet verwijderd kan worden, neemt de chirurg altijd weefsel af van gevonden
uitzaaiingen, vergrote lymfklieren en/of van de tumor zelf om de diagnose te
bevestigen. Een klein deel van de weefselafname(s) wordt gebruik voor het
weefselonderzoek. Ook hierbij betreft het weefsel wat over is. De eigenschappen
van dit tumorweefsel worden vergeleken met het weefsel dat eerder is afgenomen
bij het inwendig onderzoek van de darm. Aan patiënten die niet willen meedoen
aan de decitabine studie zal gevraagd worden of het resectiemateriaal
onderzocht mag worden en vergeleken mag worden met het materiaal verkregen bij
coloscopie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
- Extra biopten van de primaire tumor indien medische indicatie voor extra endoscopie - Twee maal toediening van decitabine.
Inschatting van belasting en risico
Het afnemen van biopten is een veilige ingreep. Slechts zeer zelden treedt een
bloeding of scheurtje in de darm op.
De meest voorkomende bijwerkingen van Decitabine zijn koorts, longontsteking,
lage aantallen rode bloedcellen en lage aantallen bloedplaatjes. Deze
bijwerkingen zijn beschreven bij een relatief kwetsbare groep patiënten met
leukemie die Decitabine verschillende malen kregen toegediend. Wij verwachten
dat de kans op deze bijwerkingen in dit onderzoek klein is, omdat Decitabine
slechts twee keer wordt toegediend aan patiënten met dikkedarmkanker in een
verder goede conditie.
Publiek
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105AZ
NL
Wetenschappelijk
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105AZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Om aan het eerste deel van de studie mee te doen - bepaling methyleringsstatus op tumorbiopten- moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen:
1. Bewezen dikkedarmkanker of een hoge verdenking daarop.
2. Leeftijd >= 18yr
3. Schriftelijk informed consent.;Om aan het tweede deel van de studie deel te nemen - behandeling met decitabine - moet een patiënt aan alle volgende criteria voldoen:
1. Middels een biopt bewezen dikkerdarmkanker met een voorgenomen operatie van de primaire tumor.
2. Leeftijd >= 18yr.
3. ECOG/ WHO performance 0-2.
4. Adequete beenmergfunctie (leukocyten>1500/mm3, hemoglobine>9g/dL (mag via transfusies), thrombocyten>100,000)
5. Adequate leverfunctie (ASAT en ALAT <2.5x bovenste limiet van normaal).
6. Adequate nierfunctie (serum kreatinine <=1.5 x ULN of berekende kreatinine klaring >50ml/min)
7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn adequate contraceptie te gebruiken en een negatieve zwangerschapstest hebben 3 dagen voor registratie.
8. Schriftelijke toestemming.;Om aan het tweede deel (b) van de studie deel te nemen - verzameling van resectiepreparaat - moet een patiënt aan alle volgende criteria voldoen:
1. Patienten met bewezen colon carcinoom die in aanmerking komen voor primaire tumorresectie
2. Leeftijd boven de 18 jaar
3. Karnofsky Performance Score 70
4. Getekend informed consent.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Iemand die aan het eerste deel van de studie - bepaling van methyleringsstatus op tumorbiopten- lijkt te kunnen mee doen, maar voldoet aan een van de volgende criteria, moet worden geëxcludeerd:
1. Psychologische of andere redenen waardoor informed consent en (veilige) deelname niet mogelijk is.;Iemand die aan het tweede deel van de studie - behandeling met decitabine - lijkt te kunnen mee doen, maar voldoet aan een van de volgende criteria, moet worden geëxludeerd:;1. Overgevoeligheid voor decitabine of de hulpstoffen.
2. Chirurgie die niet wordt gepland volgens het timeframe van de studie.
3. Een andere systemische of locale behandeling van de tumor in de wachttijd tot de operatie.
4. Toediening van een experimenteel geneesmiddel binnen 60 dagen voor toediening van de eerste dosis decitabine.
5. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
6. Sexueel actieve mannen die gemeenschap hebben met een vrouw in de vruchtbare leeftijd en die geen adequate contraceptie gebruiken.
7. Een psychologische, familie, sociologische en/of geografische reden die het verlenen van adequaat informed consent dan wel compliantie aan het studieprotocol verhindert.;Iemand die aan het tweede deel van de studie - verzameling van resectiepreparaat - lijkt te kunnen mee doen, maar voldoet aan een van de volgende criteria, moet worden geëxludeerd:
1. Operatie niet gepland binnen tijdsbestek van de studie.
2. Andere systemische of lokale behandeling voor de primaire tumor voorafgaand aan operatie.
3. Psychologische of andere redenen waardoor informed consent en (veilige) deelname niet mogelijk is.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-001060-38-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01882660 |
| CCMO | NL44048.018.13 |