Het BEACON-onderzoek (BrEAst Cancer Outcomes with NKTR-102):
Een open-label, gerandomiseerd, multicenter fase-3-onderzoek naar NKTR-102 versus door de arts gekozen behandeling (TPC) bij patiënten met lokaal recidiverende of gemetastaseerde borstkanker die eerder zijn behandeld met een antracycline, een taxaan en capecitabine

NKTR-102 is een 'prodrug', dat langzame irinotecan afgeeft, dat op zijn beurt
omgevormd wordt tot SN-38, een topoisomerase 1 remmer. De halfwaardetijd voor
SN38 na NKTR-102 toediening bedraagt **ongeveer 50 dagen. Deze sterk toegenomen
SN38 halfwaardetijd heeft tot gevolg dat de concentraties SN38 in het plasma
aanzienlijk hoger zijn tussen de doses dan mogelijk is met irinotecan alleen.

Primaire doelstellingen:
* Vergelijken van algehele overleving (overall survival, OS) van patiënten die
elke 21 dagen eenmaal daags (q21d) NKTR 102 toegediend krijgen met die van
patiënten die een door de arts gekozen behandeling (Treatment of Physician*s
Choice, TPC) krijgen die is geselecteerd uit de volgende lijst van zeven
intraveneuze therapieën die als enige middel worden gebruikt: eribulin,
ixabepilon, vinorelbine, gemcitabine, paclitaxel, docetaxel of nab-paclitaxel

Secundaire doelstellingen:
* Vergelijken van het objectieve responspercentage (objective response rate,
ORR) volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1
(hierna RECIST genoemd)
* Vergelijken van progressievrije overleving (progression-free survival, PFS)
* Vergelijken van het percentage klinisch voordeel (clinical benefit rate,
CBR), het aandeel van de patiënten met complete respons (CR), partiële respons
(PR) of stabiele ziekte (stable disease, SD) gedurende ten minste 6 maanden)
* Vergelijken van de duur van de respons (duration of response, DoR)
* Bepalen van de veiligheidsprofielen van NKTR-102 en TPC (inclusief
toxiciteiten van graad 3 en hoger, incidentie van dosisverlagingen en
dosisintensiteit)
* Vergelijken van gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (Quality of Life,
QoL) aan de hand van de QLQ-C30-vragenlijst met de BR23-subschaal
* Verzamelen van farmacokinetische (PK) gegevens (alleen bij bepaalde patiënten
die via randomisatie NKTR-102 toegewezen hebben gekregen)
* Evalueren van de farmaco-economische implicaties van NKTR-102-therapie met
behulp van geselecteerde maatstaven voor gebruikmaking van gezondheidszorg

Verkennende doelstelling
* Correlatie vaststellen tussen specifieke biomarkergegevens en respons, PFS,
overleving, geselecteerde toxiciteiten en (mogelijk) PK-parameters (bij
patiënten die hiermee instemmen)

Het betreft een open-label, gerandomiseerd, tweearmig, multicenter,
internationaal fase-3-onderzoek met parallelle groepen naar NKTR-102 versus TPC
bij patiënten met lokaal recidiverende of gemetastaseerde borstkanker (MBC) die
eerder zijn behandeld met ten minste twee en maximaal vijf cytotoxische
chemotherapiekuren waaronder een antracycline, een taxaan en capecitabine.
In arm A zal NKTR-102 worden toegediend in een dosis van 145 mg/m2 volgens een
q21d-schema via 90 minuten durende intraveneuze (IV) infusie op dag 1 van elke
behandelingscyclus. In arm B zal de TPC worden toegediend volgens de
standaardzorg. De TPC moet in het medisch centrum commercieel beschikbaar zijn
voor behandeling van patiënten met kanker. Patiënten die via randomisatie TPC
toegewezen hebben gekregen zullen chemotherapie met één middel krijgen, waarbij
de keuze is beperkt tot één van de volgende zeven middelen: eribulin,
ixabepilon, vinorelbine, gemcitabine of een taxaan (paclitaxel, docetaxel of
nab-paclitaxel). TPC moet bestaan uit IV-therapie met één middel (geen
combinatietherapie). Bij dit onderzoek zullen circa 840 patiënten in een
verhouding van 1:1 worden gerandomiseerd. Voordat een patiënt wordt
gerandomiseerd, moet de onderzoeker in het kader van de procedure voor
geïnformeerde toestemming bepalen welke TPC aan de patiënt zal worden
aangeboden en moet de onderzoeker het gekozen middel in de medische status en
het centrale randomisatiesysteem registreren. Randomisatie zal worden
gestratificeerd naar geografische regio (Noord-Amerika/West-Europa/Australië
versus Oost-Europa versus Azië/Latijns-Amerika/Zuid-Afrika), voorafgaand
gebruik van eribulin (Ja versus Nee), en receptorstatus (Triple Negative Breast
Cancer [TNBC] versus HER2+ versus Overige).
In beide behandelingsarmen zullen gegevens over latere therapie tegen kanker
worden verzameld vanaf het moment dat patiënten met de onderzoeksbehandeling
stoppen tot het moment van primaire gegevensanalyse voor OS-bepaling.
Een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (data monitoring committee,
DMC) zal de veiligheid van behandeling met NKTR-102 bij het onderzoek
controleren en tussentijds werkzaamheidsgegevens beoordelen.

In arm A zal NKTR-102 worden toegediend in een dosis van 145 mg/m2 volgens een q21d-schema via een 90 minuten durende intraveneuze (IV) infusie op dag 1 van elke behandelingscyclus. In arm B zal de TPC worden toegediend volgens de standaardzorg.

Vaak voorkomende bijwerkingen Ernstige diarree en een
verlaagd aantal witte bloedcellen Uitdroging, koorts

Misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, buikpijn, gebrek aan eetlust, wazig zien
Minder vaak voorkomende bijwerkingen Zwarte of bloederige ontlasting, een
licht gevoel in het hoofd, duizeligheid, een flauw gevoel

Verstopping, gewichtsverlies, haaruitval Pijn in de borstkas; kortademigheid;
of zwelling

in één van uw ledematen (tekenen van bloedstolsels) (3)
Soms/zelden voorkomende Nierfalen
bijwerkingen die leiden tot de dood Ernstige bloedinfecties die
levensbedreigend kunnen zijn en trombocytopenie (zeer laag aantal

bloedplaatjes)