De primaire doelstelling is het vergelijken van de algemene overleving (OS) tussen de 2 behandelingsarmen (tremelimumab en placebo) bij proefpersonen met niet-reseceerbaar maligne mesothelioom. Secundaire doelstellingen zijn: - Het bepalen en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
inoperabel maligne mesothelioom
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt is OS dat wordt gedefinieerd als de tijd vanaf
randomisatie tot overlijden als gevolg van ongeacht welke oorzaak. Voor
proefpersonen die in leven zijn ten tijde van de afsluitingsdatum voor de
primaire analyse of verloren zijn voor follow-up, zal OS worden gecensureerd op
de laatste datum waarop bekend was dat proefpersonen in leven waren. De
verdeling van OS-tijden zal worden geschat met behulp van de
Kaplan-Meier-methode (Kaplan en Meier, 1958). De primaire vergelijking van de 2
behandelingsarmen zal worden uitgevoerd nadat er 456 OS gebeurtenissen
geobserveerd zijn, door middel van een gestratificeerde log-ranktest met 3
stratificatiefactoren met een algemeeN significantie niveau van 0.05 (
2-sided). Bovendien zal de hazard-ratio (HR) van tremelimumab vs. placebo en de
95 % betrouwbaarheidsintervallen ervan worden bepaald door middel van het
gestratificeerde Cox-regressiemodel met banden gehanteerd door de Efron-methode
(Efron, 1977). De primaire analyse zal zijn gebaseerd op de
Intentie-tot-behandelen (ITT) populatie.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire werkzaamheidseindpunten omvatten alegemene overleving na 18
maanden, duurzame DCR, PFS, PROs, ORR en duur van respons, op basis van
gemodificeerde responsevaluatiecriteria in solide tumoren (RECIST) voor
pleuraal mesothelioom en RECIST-criteria v 1.1 voor peritoneaal mesothelioom.
Door patiënten gerapporteerde resultaten zullen worden beoordeeld met behulp
van de longkankersymptoomschaal-mesothelioom (LCSS-Meso) voor
ziekte-gerelateerde symptomen en gezondheid-gerelateerde QoL, het beknopte
pijninventaris-korte-formulier (BPI-sf) voor pijn en de EQ-5D 3 niveauverschil
(EQ-5D-3L) voor gezondheidstoestand.
De veiligheidseindpunten omvatten bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen
(SAE's), veranderingen vanaf basislijn in klinische laboratoriumevaluaties,
elektrocardiogrammen (ECG's) en vitale functies. Bijwerkingen en SAE's zullen
worden beoordeeld op ernst en relatie met het onderzoeksproduct.
Het immunogene potentieel van tremelimumab zal beschrijvend worden geanalyseerd
door een samenvatting van het aantal en percentage van proefpersonen die
merkbare anti-tremelimumabantilichamen ontwikkelen. De immunogeniciteitstiter
zal worden gerapporteerd voor monsters die zijn bevestigd als positief met
betrekking tot de aanwezigheid van anti-tremelimumabantilichamen. Het effect
van immunogeniciteit op PK, farmacodynamica en veiligheid zal worden
geëvalueerd.
Farmacokinetiek van tremelimumab zal worden beoordeeld door het bepalen van
PK-parameters na de eerste en steady state-doses met behulp van een
niet-compartimentele analysebenadering. Een populatie-PK-model zal worden
ontwikkeld met behulp van een niet-lineaire modelleringsbenadering met gemengde
effecten bij proefpersonen met maligne mesothelioom. De impact van
fysiologisch-relevante proefpersoonkenmerken (covariantie) en ziekte op PK zal
worden geëvalueerd. De relatie tussen bloedblootstelling van tremelimumab en OS
zal worden geëvalueerd.
Achtergrond van het onderzoek
Patiënten met pleuraal of peritoneaal maligne mesothelioom die falen in de 1e
lijnsbehandeling hebben een significante vraag naar medische behandeling. Dit,
vanwege een slechte prognose, gebrek aan goedgekeurde therapieën in deze
ziekte, en afwezigheid van een klinisch betekenisvolle OS voordeel met
bestaande middelen. Mesothelioom ontstaan door contact met asbest heeft een
mogelijke immuun-gemedieerde component en daardoor zou mogelijk een middel als
tremelimumab, die het CTLA-4 blokkeert, leiden tot een toename van T cel immuun
functie en antitumor activiteit.
De onderzoekshypothese is dat in proefpersonen met niet-reseceerbaar pleuraal
of peritoneaal maligne mesothelioom die de optimale behandeling krijgen,
tremelimumab het risico op overlijden afneemt met ongeveer 29% (risico ratio =
0.71) ten opzichte van placebo. Het veiligheidsprofiel blijft acceptabel. Een
afname van overlijdensrisico met 29% is zowel statistisch significant en
klinisch betekenisvol, want er zijn geen therapieën aanwezig die een OS
voordeel geven in tweede- of derde-lijn pleuraal or peritoneaal maligne
mesothelioom.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling is het vergelijken van de algemene overleving (OS)
tussen de 2 behandelingsarmen (tremelimumab en placebo) bij proefpersonen met
niet-reseceerbaar maligne mesothelioom.
Secundaire doelstellingen zijn:
- Het bepalen en vergelijken van de algemene overlevingskans ( OS rate) na 18
maanden tussen de 2 behandelingsarmen
- Het bepalen en vergelijken van het duurzame ziektecontrolepercentage (DCR)
tussen de 2 behandelingsarmen
- Het bepalen en vergelijken van de progressievrije overleving (PFS) tussen de
2 behandelingsarmen
- Het evalueren van het effect van tremelimumab op door patiënten
gerapporteerde resultaten (PRO's) inclusief ziekte-gerelateerde symptomen,
pijnsymptomen en tijd tot verslechtering van ziekte-gerelateerde symptomen;
- Het bepalen en vergelijken van het totale responspercentage (ORR) en de duur
van het ORR tussen de 2 behandelingsarmen
- Het beschrijven van de veiligheid en verdraagbaarheid van tremelimumab bij
behandelde proefpersonen;
- Het evalueren van de immunogeniciteit van tremelimumab bij behandelde
proefpersonen;
- Het beschrijven van de farmacokinetiek (PK) van tremelimumab bij behandelde
proefpersonen.
Onderzoekende doelstellingen zijn:
a) Het bepalen en vergelijken van duurzame DCR, PFS, ORR en de duur van
respons op basis van immuun gerelateerde responscriteria (irRC) tussen de 2
behandelingsarmen;
b) Het onderzoeken van gezondheid-gerelateerde QoL, ziekte-gerelateerde
symptomen, pijn en gezondheidstoestand bij proefpersonen met duurzame klinische
activiteit;
c) Het onderzoeken van biomarkers en hun verband met behandeling met
tremelimumab en klinisch resultaat.
Onderzoeksopzet
Dit is een Fase-2b, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
onderzoek bij volwassenen met niet-reseceerbaar pleuraal of peritoneaal maligne
mesothelioom die progressief zijn na 1 of 2 eerdere systemische behandelingen
die pemetrexed (of ander antifolaat) omvatten in combinatie met een
platinamiddel. Voor proefpersonen bij wie pemetrexed was gecontra-indiceerd of
niet werd getolereerd of een niet-goedgekeurde therapie was (bijv. peritoneaal
mesothelioom), is eerdere therapie met een eerstelijnsregiem op platinabasis
vereist. Hoewel het aantal proefpersonen dat geen eerdere pemetrexed heeft
ontvangen naar verwachting klein is, zal het aantal van dergelijke
proefpersonen die worden opgenomen in het onderzoek worden gestopt bij 20 %.
Proefpersonen zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 voor het
ontvangen van hetzij tremelimumab of placebo. Randomisatie zal worden
gestratificeerd per European Organization for Research and Treatment of Cancer
(EORTC) status (weinig risico vs. hoog risico), behandelingslijn (tweede vs.
derde) en anatomische locatie (pleuraal vs. peritoneaal). Er zullen ongeveer
564 proefpersonen worden opgenomen in ongeveer 180 onderzoekscentra in meerdere
landen.
Wanneer het onderzoek ten tijde van de tweede interimanalyse of ten tijde van
de eindanalyse bewijs toont van klinisch voordeel met een gunstig
voordeel-risico profiel, zullen proefpersonen die placebo ontvangen de optie
krijgen *over te schakelen' op het ontvangen van behandeling met tremelimumab
(afhankelijk van een beslissing van de Sponsor in overleg met de IDMC). Zie
Bijlage 8 voor bijzonderheden. Bovendien kunnen proefpersonen in de
tremelimumab-arm die klinisch baat hebben ten tijde van de interim- of
eindanalyses behandeling met tremelimumab blijven ontvangen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Tremelimumab dient te worden toegediend als een intraveneuze (IV) oplossing van 10 mg/kg met een snelheid van 250 ml/uur. Proefpersonen zullen elke 4 weken (Q4W) één dosis onderzoeksproduct ontvangen voor 6 doses, gevolgd door doses elke 12 weken (Q12W) tenzij de patient voldoet aan de permanente beeindigings criteria.
Inschatting van belasting en risico
Gedurende het onderzoek bezoekt de patiënt 18x het ziekenhuis. Tijdens deze
bezoeken wordt lichamelijk onderzoek uitgevoerd en wordt bloed afgenomen, niet
meer dan 50mL per visite. Vragenlijsten met betrekking tot de pijn, de
longziekte (LCSS) en de algemene gezondheid (EQ-5D) worden ingevuld als ook
ECGs. CT of MRI wordt tijdens screening gedaan, op visite 5 en iedre 3 maanden
of eerder als dit klinisch significant wordt gevonden door de onderzoeker. Pols
oximetrie wordt tijdens iedere visite gemeten.
Het onderzoeksgeneesmiddel kan bijwerkingen veroorzaken. Het is mogelijk dat
geen van, sommige of alle hieronder vermelde tot uiting komen. Sommige van deze
bijwerkingen kunnen ontstekingen zijn. Deze voorvallen worden veroorzaakt door
het activeren van het immuunsysteem van het lichaam door tremelimumab en
veroorzaken ontsteking in verschillende organen in het lichaam. De zeer vaak
aangetaste organen zijn het maag-darmkanaal, de huid, lever en het endocriene
stelsel.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen (alle klassen van ernst: mild tot
ernstig) bij proefpersonen die tremelimumab ontvingen als een enkel
middel/monotherapie omvatten de volgende (in afnemende volgorde van
frequentie): diarree( in ongeveer 1 op 2 proefpersonen), vermoeidheid,
misselijkheid, uitslag (in ongeveer 1 op 3 proefpersonen), jeuk, verminderde
eetlust, braken ( in ongeveer 1 op 4 proefpersonen), koorts, hoesten,
verstopping, buikpijn, hoofdpijn, ademhalingsproblemen (in ongeveer 1 op 3-8
proefpersonen) en gewichtsverlies ( in ongeveer 1 op 10 proefpersonen). Van
deze bijwerkingen is het bekend dat diaree, uitslag en jeuk gerelateerd zijn
aan de toediening van tremelimumab.
Ongeveer de helft van de proefpersonen hebben bijwerkingen van ernstige aard
ondervonden. De meest frequente van deze ernstige bijwerkingen die werden
gerapporteerd (in afnemende volgorde van frequentie) waren: diarree ( in
ongeveer 1 op 8 proefpersonen), vermoeidheid ( in ongeveer 1 op 20
proefpersonen), ontsteking van de dikke darm (colitis), ziekteprogressie,
ademhalingsproblemen, uitdroging/misselijkheid/braken, buikpijn, verlies van
eetlust en lichamelijke zwakte ( in ongeveer 1 op 30-50 proefpersonen).
Bij meer dan ongeveer 1 op de 20 proefpersonen, waren de meest frequente
bijwerkingen ,die aan de behandeling gerelateerd waren:
diarree, uitslag, jeuk, vermoeidheid, misselijkheid, braken, verlies van
eetlust, hoofdpijn, koorts, buikpijn en ontsteking van de dikke darm (colitis).
Bovendien kan optreden:
* Verminderd aantal bloedplaatjes met symptomen zoals onverwachte
bloeduitstortingen, bloeding uit de neus of van het tandvlees, bloed in
braaksel of ontlasting, of rode vlekjes onder de huid
* Ontsteking van de alvleesklier (ook wel pancreatitis genoemd) met symptomen
zoals buikpijn, misselijkheid, braken en gevoeligheid bij aanraking van de buik
of laboratoriumafwijking
* Leverontsteking met symptomen zoals gezwollen buik, opgezette buik of
opgeblazen gevoel, diarree, verkleurde urine en ontlasting, verlies van
eetlust, vermoeidheid en lethargie, misselijkheid met of zonder braken, gele
verkleuring van de huid en het oogwit (geelzucht)
* Hormoon afscheidende klieren: symptomen kunnen niet-specifiek zijn en
variëren afhankelijk van de oorzaak en kunnen omvatten, maar niet beperkt
blijven tot, hoofdpijn, misselijkheid, braken, ernstige vermoeidheid,
duizeligheid, zwakte, vermoeidheid, stemmingsveranderingen, slechte eetlust,
gewichtsschommelingen en mogelijk verstoorde seksuele functie.
Intraveneuze toediening kan licht ongemak of een bloeduitstorting veroorzaken
op de plek waar de naald wordt ingebracht en kan ook een licht gevoel in het
hoofd en flauwvallen, infectie en excessieve bloeding veroorzaken. Het afnemen
van bloed kan soms pijn op de plek waar het bloed wordt afgenomen,
bloeduitstorting, soms een licht gevoel in het hoofd en, zelden, flauwvallen
veroorzaken. Herhaalde bloedafnamen kunnen bloedarmoede veroorzaken. De
risico*s van een CT (of CAT) en/of MRI röntgenopnamen omvatten blootstelling
aan straling en mogelijke reactie op de kleurstof die in de procedure wordt
gebruikt.
Publiek
One MedImmune Way
Gaithersburg MD 20878
US
Wetenschappelijk
One MedImmune Way
Gaithersburg MD 20878
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen:
- Histologisch en/of cytologisch bevestigd pleuraal of peritoneaal maligne mesothelioom;
- Ziekte die niet in aanmerking komt voor curatieve chirurgie;
- 18 jaar of ouder zijn ten tijde van de toestemming;
- ECOG-prestatiestatus 0-1;
- Progressie na ontvangst van 1-2 eerdere systemische behandelingen voor gevorderde ziekte dat eerstelijnsbehandeling op basis van pemetrexed (of antifolaat) in combinatie met een platinamiddel omvatte.
- Hersteld zijn van alle toxiciteiten in verband met eerdere behandeling;
- Meetbare ziekte
- Adequate beenmerg, lever- en nierfunctie
- Negatieve screeningtestresultaten voor het humane immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis A, B en C.
- Schriftelijke toestemming na ontvangst van informatie en lokaal vereiste autorisatie (bijv. HIPAA in de VS, EU, Richtlijn met betrekking tot autorisatie van bescherming van gegevens in de EU) verkregen van de proefpersoon/wettige vertegenwoordiger voorafgaand aan de uitvoering van enige protocol-gerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties;
- Vrouwen die kinderen kunnen krijgen die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner moeten gedurende 28 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel een zeer effectieve anticonceptiemethode toepassen en moeten bereid zijn deze voorzorgsmaatregelen gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel voort te zetten;
- Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die kinderen kan krijgen moeten vanaf Dag 1 tot en met 90 na de laatste dosis een zeer effectieve anticonceptiemethode toepassen
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Alle volgende redenen zouden de proefpersoon uitsluiten van deelname aan het onderzoek:
- Proefpersonen die gefaald hebben op meer dan 2 eerdere systemische behandelingenvoor maligne mesothelioom in een gevorderd stadium;
- Die eerder enig monoklonaal antilichaam hebben ontvangen tegen CTLA-4, geprogrammeerde celdood 1 (PD1) of geprogrammeerde celdood 1 ligand 1 (PD-L1);
- Een voorgeschiedenis van chronische inflammatoire of auto-immuunziekte
- Actieve, onbehandelde metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS)
- Een ernstige ongecontroleerde medische aandoening of actieve infectie that de mogelijkheid van inname van ondezoeksmedicatie voor de proefpersoon belemmert, zoals condities die geassocieerd worden met frequente diarhee
- Een voorgeschiedenis van andere maligne tumoren tenzij de proefpersoon gedurende ten minste 3 jaar ziektevrij is geweest. Een voorgeschiedenis van niet-invasieve kanker (zoals carcinoom in situ [CIS] dat is gereseceerd) is toegestaan;
- Zwanger zijn of borstvoeding geven ten tijde van de toestemming;
- Elke aandoening die het begrijpen of geven van informatie en toestemming en naleving van de vereisten van dit protocol zou belemmeren;
- Actieve of voorgeschiedenis van diverculitis. N.B. diverticulose is toegestaan;
- Actieve of voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte (bijv. colitis, ziekte van Crohn), prikkelbaredarmziekte, coeliakieziekte of andere ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen in verband met diarree. Actieve of voorgeschiedenis van systemische lupus erythematosis of de ziekte van Wegener;
- Voorgeschiedenis van sarcoïdosesyndroom;
- Als de proefpersoon op dit moment systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva ontvangt of een medische aandoening heeft waarvoor chronisch gebruik van corticosteroïden nodig is.
- Proefpersonen dienen binnen één maand vóór het starten met de behandeling met tremelimumab niet te zijn gevaccineerd met levende verzwakte vaccins;
- De laatste dosis van eerdere chemotherapie of bestraling (met uitzondering van palliatieve radiotherapie) werd minder dan 2 weken vóór randomisatie ontvangen;
- Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad * 2 van eerdere antikankerbehandeling;
- Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van het onderzoeksproduct of interpretatie van de veiligheid van de proefpersoon of resultaten van het onderzoek zou verstoren;
- Gelijktijdige deelname aan een andere klinische trial of ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel in de afgelopen 4 weken (deelname aan de overlevingsfollow-up periode van een onderzoek is geen exclusiecriterium);
- Werknemers in het onderzoekscentrum die rechtstreeks bij de uitvoering van het onderzoek zijn betrokken of naaste familieleden van alle dergelijke personen.
- Proefpersonen met een geschiedenis van overgevoeligheid op bestanddelen van vergelijkbare biologische samenstelling als tremelimumab of een ander onderdeel van het produkt
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-003524-21-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01843374 |
| CCMO | NL44425.060.13 |