Effect, veiligheid en tolerantie van lacosamide in patienten met gain-of-function Nav1.7 mutatie gerelateerde dunnevezel neuropathie: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontrolleerde, crossover studie.

Lacosamide is een aminozuur met antinociceptieve eigenschappen in ontstekings-
en neuropathische pijn, en geeft een uniek mechanisme: het verhoogt langzame
inactivatie van Nav1.3, Nav1.7, en Nav1.8.

Een aanzienlijke hoeveelheid bewijs impliceert dat natriumkanalen en rol spelen
in het bemiddelen van de pathofysiologische componenten van zowel
neuropathische en nociceptieve pijn. Dit wordt ondersteund door klinische
aanwijzingen dat lokale anesthetica, anti-epileptica en tricyclische middelen
die voltage-gated natriumkanalen blokkeren, dit kan nuttig zijn als behandeling
en managing van pijn. Het gebruik van deze natriumkanaalblokkers is echter
beperkt door het gebrek aan selectiviteit voor verschillende subtypes
natriumkanaal met vaak bijwerkingen buiten het centraal zenuwestelsel zoals
cardiovasculaire bijwerkingen. Nav1.7 wordt voornamelijk uitgedrukt in
nociceptieve en sympathische neuronen. Gain-of-function mutaties zijn
beschreven in Nav1.7 die resulteren in extreme pijnstoornissen zoals erfelijke
erytromelalgie (IEM), paroxysmale extreme pijnstoornis (PEPD) en SCN9A
geassocieerde dunnevezel neuropathie. In de ziekten genetisch gekoppeld aan een
gain-of-function van Nav1.7, is het kanaal gemuteerd naar een verhoogde
instroom van natrium wat resulteert in een hyperexciteerbare sensorisch neuron
met als gevolg een verhoogde pijnsensatie.
Lacosamide is een gefunctionaliseerd aminozuur dat werd gesynthetiseerd tijdens
de ontwikkeling van anti-epileptische kandidaat-geneesmiddelen. Het heeft
antinociceptieve eigenschappen in ontstekings-en neuropathische pijn.
Lacosamide geeft een uniek werkingsmechanisme in dat het schijnbaar selectief
kanalen stabiliseert naar de langzaam-geïnactiveerde toestand. Bovendien was
lacosamide beter in staat om onderscheid te maken tussen rustende en
geïnactiveerde kanalen in vergelijking met lidocaïne of carbamazepine, met
waarschijnlijk een betere selectiviteit voor neuronen met een gedepolariseerd
membraanpotentiaal.

Dunnevezel neuropathie (SFN) is een relatief veel voorkomende aandoening van de
perifere zenuwen, wat met name gevolgen heeft voor kleine somatische vezels,
autonome vezels, of both. In een deel van de patiënten met SFN, wordt geen
onderliggende oorzaak geïdentificeerd en deze gevallen worden hierna aangeduid
als idiopathische SFN. Gain-of-function mutaties in SCN9A blijken uit recent
onderzoek voor te komen in 28% van de patiënten met idiopathische SFN, dit
suggereert een onderliggende genetische basis voor een deel van de patiënten
met deze ziekte. Bij elektrofysiologische analyses werden meerdere
gain-of-function veranderingen aangetoond in de mutant kanalen, waarbij elk van
de mutaties resulteren in hyperexcitabiliteit in het dorsale root ganglion
(DRG). Bovendien is er in het merendeel van deze mutaties een langzame
inactivering van Nav1.7, deze bevinding biedt een basis om de mogelijke
pijnvermindering door gebruik van lacosamide in deze aandoening te evalueren.

Het doel van de studie is het bepalen van de effectiviteit en de veiligheid van
lacosamide, een natrium-kanaal blokker, bij patiënten met pijn als gevolg van
SCN9A geassocieerde dunnevezel neuropathie. In deze studie worden patienen
geincludeerd met de diagnose dunnevezel neuropathie, waarbij een mutatie in
SCN9A is gevonden en middels genetische testen en, waar mogelijk middels
functionele testen, is bevestigd dat deze mutatie hyperexcitabiliteit van het
dorsal root ganglion bevestigt. Deze kleine, precisie medicatie populatie geeft
de mogelijkheid om het effect en de veiligheid van lacosamide als behandeling
van pijn door SCN9A geassocieerde dunnevezel neuropathie te evalueren.
Primaire onderzoekdoel:
- Evaluatie van de effectiviteit van lacosamide versus placebo in patiënten met
SCN9A geassocieerde dunnevezel neuropathie.
Secundaire onderzoeksdoelen:
- Evaluatie van het effect op maximale pijn in patiënten behandeld met
lacosamide versus patiënten behandeld met placebo.
- Evaluatie van het effect op de pijn kwaliteit in patiënten behandeld met
lacosamide versus patiënten behandeld met placebo.
- Evaluatie van *subject * reported sleep interference* als gevolg van pijn in
patiënten behandeld met lacosamide versus patiënten behandeld met placebo.
- Evaluatie van *global impression of change* (verbetering, geen
verbetering/geen verslechtering, verslechtering) in patiënten behandeld met
lacosamide versus patiënten behandeld met placebo.
- Bepalen van het effect van lacosamide versus placebo op autonome symptomen in
SCN9A geassocieerde dunnevezel neuropathie.
- Bepalen van het effect van lacosamide versus placebo op *health-related
quality of life* (HQoL).
- Evaluatie van veiligheid en tolerantie van lacosamide in patiënten met SCN9A
geassocieerde dunnevezel neuropathie.

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontrolleerde cross-over
studie om het effect de veiligheid en tolerantie van lacosamide vergeleken met
placebo te evalueren bij patiënten met SCN9A geassocieerde dunnevezel
neuropathie. Mannen en vrouwen tussen de 18 en de 80 jaar die aan de inclusie
criteria voeldoen kunnen worden geincludeerd. Patienten krijgen 200mg
lacosamide BID of equivalent placebo gedurende 8 weken, na en opbouwfase van 3
weken. Als een onderdeel van geïnformeerde toestemming worden patiënten
geïnformeerd dat ze een actieve behandeling zullen krijgen gedurende de 1e of
2e behandelings periode, maar dat zijzelf en de onderzoekers niet weten wanneer
patient de actieve behandelijk krijgt. Voor deze studie is het niet nodig dat
patiënten pijnmedicatie staken om te mogen deelnemen aan de studie.

De belasting voor de patient bestaat uit ziekenhuis bezoeken en telefonische
controles, van in totaal ongeveer 16 uur, gedurende de 33 weken van de studie.
Er is geen invasieve behandeling, er zijn geen speciale risico*s voor de
patient, er is een kans op bijwerkingen van de medicatie.