ACNS0332: Onderzoek naar de werkzaamheid van de combinatie van carboplatine en bestraling en naar de werkzaamheid van isotretinoine bij de behandeling van patiënten met een hoog risico medulloblastoma/PNET

Medulloblastomen behoren tot de meest voorkomende hersentumoren die op
kinderleeftijd optreden. De standaard behandeling van kinderen met een
hoog-risico medulloblastoom bestaat uit een operatie, gevolgd door bestraling
en chemotherapie. In dit onderzoek wordt geevalueerd of de matige
genezingskansen (50-60%) van deze kinderen verbeterd kunnen worden door
radiosensitisatie met behulp van de toediening van carboplatine tijdens de
bestraling.

Van carboplatine is reeds bekend dat dit werkzaam is bij de behandeling van
medulloblastomen en hierbij is inmidddels aangetoond dat het de
bestralingseffecten op het doden van tumorcellen versterkt. In een voorgaand
onderzoek (CCG-99701) is aangetoond dat de toediening van carboplatine in de
gebruikte doseringen tijdens de bestralingsfase veilig kan worden toegepast.

Patiënten zullen gerandomiseerd worden voor behandeling met of zonder
carboplatine tijdens de bestraling. De primaire uitkomstmaat van dit onderzoek
is de eventvrije overleving.

Dit protocol bevatte in een eerdere fase een randomisatie tussen 4 studie armen
waarvan nu 2 armen (arm C en D met toevoeging van isotretinoine in de
onderhoudsfase) gesloten zijn (amendement 3). Arm A en B blijven open met de
vraagstelling of het toevoegen van carboplatine tijdens bestraling leidt tot
een betere eventvrije overleving.
Ook werden in een eerdere fase patiënten met een supratentoriële PNET
geincludeerd. De inclusie van deze patiënten is gestopt vanwege voortschrijdend
inzicht in de moleculaire biologie. Deze tumor verschilt zoveel van de
medulloblastomen dat heterogeniteit van de patiëntenpopulatie de power van de
studie nadelig kan beïnvloeden. De studie is 're-powered' en 100 extra
patiënten worden geincludeerd (amendement 2).

Het hoofddoel van dit onderzoek is om na te gaan of radiosensitisatie met
behulp van carboplatine, en het toevoegen van isotretinoine aan de
onderhoudsbehandeling leidt tot een langere eventvrije overleving van kinderen
met een hoog-risico-medulloblastoom/PNET.

Dit onderzoek betreft een multicenter fase III factorieel-design open studie.
Alle patienten zullen gerandomiseerd worden voor behandeling met of zonder
carboplatine tijdens de bestraling en met of zonder isotretinoine tijdens de
onderhoudsfase. De studiearmen met isotretinoine zijn reeds gesloten per 27 jan
2015 (amendement 3).

Er wordt in dit onderzoek een vergelijking gemaakt tussen bestraling met en zonder toediening van carboplatine en tussen het al dan niet toevoegen van isotretinoine aan de onderhoudsbehandeling.

De risico's voor de proefpersoon bestaan uit de bijwerkingen die verbonden zijn
aan de (gelijktijdige) toediening van carboplatine aan de bestraling.
De risico's voor de proefpersoon die bestaan uit de bijwerking van toevoeging
van isotretinoine aan het standaard regime zijn na het stoppen van de tweede
randomisatie niet langer van toepassing.
Ook de extra belasting voor de patiënt bestaande uit de toevoeging van
isotretinoine aan de onderhoudsfase, waardoor de behandeling gemiddeld 24 weken
langer duurt, is niet langer van toepassing.

De risico's betreffende de bijwerkingen worden gerechtvaardigd door (1) het
doel om de eventvrije overleving in deze groep te verbeteren; (2) de
aangetoonde veiligheid van de gehanteerde doseringen; en (3) adequate
monitoring van patiënten gedurende de behandeling.