Fase III studie naar het effect van gelijktijdige en adjuvante temozolomide chemotherapie bij graad III gliomen zonder 1p/19q verlies

Jaarlijks worden in Nederland bij zo'n 1000 patiënten een glioom
gediagnostiseerd, bij zo'n 20% gaat het om een graad III tumor. De mediane
overleving van deze patiënten varieert tussen de 2 en 6 jaar, afhankelijk van
prognostische factoren. De gebruikelijke behandeling van deze tumoren bestaat
uit radiotherapie, alhoewel chemotherapie steeds vaker en steeds vroeger in de
behandeling wordt ingezet. In principe is de prongose van deze patiënten op
termijn infaust.
In recent onderzoek is gebleken dat adjuvante PCV chemotherapie de overleving
van nieuw gediagnostiseerde graad III gliomen zowel met als zonder 1p/19q
deleties niet verbetert, maar wel de progressie vrije overleving. Ook is
daarbij gebleken dat de aanwezigheid van 1p/19q deleties de belangrijkste
prognostische factor voor overleving bij deze patiënten is. De mediane
overleving van de patiënten zonder 1p/19q deleties is gebleken 2 a 3 jaar te
zijn, voor patiënten met 1p/19q deleties 6-7 jaar.

Ook is uit ander onderzoek gebleken dat gelijktijdige en adjuvante temozolomide
chemotherapie bij graad IV gliomen, het glioblastoma multiforme, de
progressie-vrije en overall overleving verbetert. Dit was vooral het geval bij
patiënten met tumoren waarbij er methylering van het promoter gen van MGMT
aanwezig was, waardoor deze tumoren geen alkyltransferase (een belangrijk
resistentie eiwit tegen alkylerende en methylerende cytostatica zoals
temozolomide) kunnen maken. Het is door de opzet van deze studie niet vast te
stellen welk deel van de behandeling de overleving gunstig beïnvloedt: de fase
met gelijktijdige radio-chemotherapie, de adjuvante fase dan wel beide. Het is
belangrijk om dat vast te stellen, dit kan mogelijk de behandelingsduur
belangrijk verkorten.

Op grond van deze studies rijst de vraag of gelijktijdige en adjuvante
temozolomide chemotherapie ook de overleving bij graad III gliomen
(anaplastische astrocytomen, anaplastische oligoastrocytomen, anaplastische
oligodendrogliomen) verbetert. Gezien het grote verschil in prognose is er voor
gekozen om separate studies te ontwikkelen voor tumoren met en zonder
gecombineerd 1p/19q verlies. In deze studie bij patiënten zonder gecombineerd
1p/19q verlies zal ook getracht worden om vast te stellen of het verlengen van
de progressie-vrije overleving gunstige effecten heeft op het functioneren van
de patiënt.

Naar verwachting zal deze studie leiden tot het vaststellen of gecombineerde
chemo-radiotherapie ook bij nieuw gediagnostiseerde graad III gliomen zonder
1p/19q verlies geïndiceerd is. Op dit moment wordt door verschillende
instituten deze patiëntengroep wisselend behandeld, zowel met of zonder
temozolomide chemotherapie, beide worden momenteel als standaard behandeling
gezien. Het is daarom van groot belang dat duidelijkheid wordt verkregen over
de effectiviteit van de toevoeging van temozolomide bij deze tumoren.

De duur van de adjuvante behandeling is in deze studie gezet op 12 maanden. Dit
is enerzijds een keus die gebaseerd op de gegroeide klinische praktijk in veel
centra (hoewel veel anderen 6 maanden gebruiken), anderzijds beoogt deze duur
een maximaal effect op de progressie-vrije overleving vast te stellen.

PRIMAIRE DOELEN
vaststellen of bij graad III gliomen zonder gecombineerd 1p/19q verlies
- het dagelijks geven van temozolomide chemotherapie gedurende de bestraling de
overleving verbetert
- het geven van temozolomide na afloop van de bestraling de overleving verbetert

SECONDAIRE DOELEN
bij graad III tumoren zonder gecombineerd 1p/19q verlies
- vaststellen of met het geven van temozolomide de progressievrije overleving
toeneemt
- vaststellen van de veiligheid van gecombineerde chemo-radiotherapie,
inclusief het optreden van eventuele late effecten op de cognitie
- het vaststellen wat de effecten van gelijktijdige en adjuvante temozolomide
chemotherapie op de kwaliteit van leven zijn

(pagina 17)

Gerandomiseerde fase III studie met 2 x2 design, waarbij gerandomiseerd wordt
tussen
- radiotherapie met verdere behandeling (en eventueel temozolomide) bij
progressie
- radiotherapie met gelijktijdige temozolomide chemotherapie
- radiotherapie met adjuvante temozolomide chemotherapie
- radiotherapie met zowel gelijktijdige en adjuvante temozolomide chemotherapie

(hoofdstuk 4, pagina 20)

voor alle patiënten: radiotherapie op het tumor gebied tot een dosis van 60 gy in 30 fracties voor patiënten de gerandomiseerd worden voor gelijktijdige temozolomide chemotherapie: dagelijks 75 mg/m2 gedurende de radiotherapie inclusief in de weekends, met cotrimoxazol als PCP profylaxe voor patiënten die gerandomiseerd worden voor adjuvante temozolomide chemotherapie: 12 kuren met 150-200 mg/m2 temozolomide dag 1-5 elke vier weken. (hoofdstuk 5)

De behandeling die onderzocht wordt is momenteel standaard behandeling bij het
glioblastoma multiforme, de meest voorkomende hooggradige hersentumor bij
volwassenen. Gecombineerde chemo-radiotherapie wordt door sommige nederlandse
centra ook voor de thans onderzochte doelgroep met graad III tumoren gebruikt.
De voornaamste risico's van temozolomide chemotherapie bestaan uit
myelosuppressie met thrombopenie en leukopenie als gevolg. Bij gecombineerde
chemo-radiotherapie met dagelijks temozolomide zijn pneumocystis carinii
infecties waargenomen, derhalve is profylaxe met cotrimoxazol geïndiceerd.
Het is onbekend of op langere termijn de combinatie van radiotherapie met
temozolomide leidt tot een toename van laattijdige leukoencephalopathiën met
het vaker optreden van cognitieve stoornissen. Het onderzoek hiervan is een van
de doelstellingen van deze studie.
Het vervolg schema dat gehanteerd wordt binnen de context van deze studie kan
als standaard worden beschouwd voor deze patiënten categorie (hoofdstuk 6)