Een studie naar het effect van genetische variatie in autisme

Autisme spectrum stoornissen (ASDs) zijn ernstige geestelijke stoornissen die
gekenmerkt worden door defecten in de communicatie en sociale interactie. Samen
met rigiditeit en repetitief gedrag blijft dit complex van symptomen aanwezig
gedurende het gehele leven van aangedane personen. Het huidige inzicht in de
neurobiologische achtergrond van ASDs is zeer beperkt waardoor er thans nog
geen adequate behandelingen bestaan voor de kerndefecten van deze stoornis.
Onderzoek heeft onomstotelijk aangetoond dat autisme grotendeels (>90%)
erfelijk bepaald wordt; desalniettemin blijkt het ontzettend moeilijk om
specifieke genetische risicovarianten te identificeren. In de recente jaren is
echter een enorme vooruitgang geboekt op dit terrein; er wordt een groeiend
aantal zeldzame genetische varianten gevonden die, hoewel weinig voorkomend in
de bevolking, wanneer aanwezig een groot effect hebben op het risico op
autisme. Wanneer deze zeldzame varianten als groep beschouwd worden verklaren
ze naar schatting 5 - 15% van alle autisme. Genetisch onderzoek is daarom
onderdeel geworden van de standaard klinische diagnostiek bij ASD.

Er zijn in de klinische praktijk drie problemen die de motivatie vormen voor
dit onderzoeksvoorstel.
Ten eerste; een etiologische diagnose kan op dit moment gesteld worden in een
minderheid van ASD patienten. Een verklarende diagnose is onder andere
belangrijk ten aanzien van de prognose, de acceptatie en het plannen van de
levensloop. Dit voorstel beoogt nieuwe genetsiche risico varianten te
identificeren waardoor de opbrengst van klinisch genetisch onderzoek verbeterd
zal worden en een verklarende, etiologische diagnose gegeven kan worden aan een
groter aantal ASD patienten.
Ten tweede: de belangrijkste reden voor het gebrek aan een effectieve
behandeling voor ASD is dat de onderliggende biologische mechanismen nog niet
goed begrepen worden. Het ontdekken van genetische risico varianten, het doel
van deze studie, geeft een unieke "bottom up" benadering om die biologie beter
te doorgronden. Als een gen geassocieerd wordt met autisme kan vervolgens de
functie en expressie patroon van het gecodeerde eiwit worden bestudeerd. Dit
kan cruciale informatie opleveren ten aanzien van de kennis van de biologie van
autisme en daarom noodzakelijk is om nieuwe wegen voor de ontwikkeling van
behandelopties mogelijk te maken.
Ten derde, de heterogeniteit van de studie bevindingen in autisme suggereert
dat ASD niet het gevolg is van een eenduidige etiologische factor, maar
waarschijnlijk opgedeeld kan worden in verschillende etiologische mechanismen
(met eenzelfde ziektebeeld als gevolg). Bevindingen van de laatste jaren laten
zien dat verschillende autisme risico genen convergeren in een beperkt aantal
neurobiologische mechanismen. Het is waarschijnlijk dat verschillende
etiologieen ook specifieke behandelstrategieen impliceren. Echter het totaal
aantal risicogenen wordt heel groot geschat met slechts een klein deel dat tot
nu toe is geïdentificeerd, en op grond van de huidige gegevens kan het
merendeel van de patiënten nog niet worden getypeerd naar genetische etiologie.
Dit is een ander grote hindernis op de weg naar op de individuele persoon
afgestemde behandeling. Het vinden van risico varianten voor autisme, het doel
van deze studie, is een noodzakelijke stap richting het onderscheiden van
etiologische subtypes binnen de populatie van ASD patienten.

Concluderend kan gesteld worden dat ASDs een groep van ernstige mentale
stoornissen is. Ons huidige inzicht in de onderliggende biologie is zeer
beperkt hetgeen een groot obstakel is voor de ontwikkeling van nieuwe
behandelingen. In recente jaren is het begin van een doorbraak gemaakt t.a.v.
de identificatie van genetische risicovarianten voor ASD. Het huidige voorstel
beoogt nieuwe risico varianten voor autisme te vinden (core cohort, first
stage) en via de tweede fase studies (second stage subsamples) de genetische
associatie te bevestigen en het effect op het autisme phenotype te verhelderen.

Hypotheses
1) Nieuwe, tot dusver niet geidentificeerde genetische varianten die zeldzaam
zijn in de populatie kunnen substantieel bijdragen aan de kwetsbaarheid voor
ASD op individueel niveau. Deze varianten kunnen de novo zijn of overgeërfd.
2) Specifieke genetische varianten kunnen geassocieerd worden met specifieke
neuropsychiatrische ASD phenotypes.

Consistent met deze hypotheses zijn de doelstellingen van deze studie als
volgt:

1. Identificatie van nieuwe genetische varianten die het risico op ASD verhogen
met gebruik making van verschillende erfelijkheidsmodellen (dominant,
recessief, interactie).

2. Bepalen van de relatie tussen specifieke varianten en pathologisch gedrag,
i.e. profiel van neuropsychiatrische symptomen.

Deze studie is een non-intervenion study die in twee fases wordt uitgevoerd. De
studie omgeving is de afdeling psychiatrie in het UMC Utrecht waar een goede
stroom van kinderen is die verwezen worden vanwege gedragsmatige problemen en
een verdenking op een mogelijke autisme spectrum stoornis.
Voor deze kinderen wordt een "standaard klinische zorg" diagnostische procedure
gebruikt met o.a. gestandaardiseerde diagnostische instrumenten en
bloedonderzoek voor klinisch genetisch onderzoek naar o.a. Fragiele X.
De duur van deze studie zal naar schatting 8 jaar zijn; gezien de aanwas van
nieuwe ASD patienten in onze afdeling verwachten we ongeveer 40% van het
beoogde fase 1 "core cohort" sample te hebben gerecruteerd in 3 jaar, dit zal
voldoende data genereren dat een start gemaakt kan worden met het selecteren
van families voor de fase 2 studies, terwijl intussen doorgegaan kan worden met
het completeren van de werving voor het fase 1 "core cohort".


Schematisch ziet de opzet er als volgt uit:

Fase 1, "core cohort": inclusie van 1000 patient-ouder trios via
standaard klinische zorg.
Vanaf jaar drie: genoom analyse in dit cohort, op basis van genetische
bevindingen en/of familie structuur zullen vervolgens in totaal 350 families
worden benaderd voor fase 2.
Fase 2 bestaat uit 4 samples waarin nader genetisch onderzoek (subsamples
a, b, en c, in totaal 150 families) en nader fenotypisch onderzoek ("deep
phenotyping study", in totaal 200 families).


FASE 1 bestaat uit het recruteren van een grote sample (n=1000) ASD patienten
en hun biologische ouders via de kliniek (kliniek en polikliniek van de
afdeling psychiatrie van het UMC Utrecht) . Wat betreft fenotypering impliceerd
deelname aan deze studie geen extra belasting voor de patient; i.e. patienten
die niet wensen deel te nemen aan de studies worden evenveel belast. In fase 1
van de studie worden ook ouders gevraagd om bloed te geven voor DNA extractie;
dat is wel een extra belasting t.a.v. standaard klinische zorg.
Alle deelnemers en hun ouders zullen expliciet aan de start worden geinformeerd
dat, mits ze daartoe consent hebben gegeven, ze opnieuw benaderd kunnen worden
voor deelname aan fase 2 van de studie.

FASE 2. De selectie voor fase 2 is op twee parameters gebaseerd:
- Structuur van de familie (i.e. patienten met twee of meer 2e graads
familieleden met ASD) en / of de ernst van de ASD in de patient. Op basis van
deze gegevens zullen 150 families benaderd worden voor deelname aan fase 2 in
een van de "family subsamples a,b,c". Voor deelname aan fase 2 wordt een nieuw
consent gebruikt.
- Genetische bevindingen. Ongeveer 200 families zullen worden gevraagd om deel
te nemen aan een diepergaand fenotypisch onderzoek in de "deep phenotyping
subsample". Belangrijk in dit verband is dat feed-back over de bevindingen van
het genetisch onderzoek niet afhangt van de deelname aan deze studie; genetisch
onderzoek vindt plaats als deel van de klinische zorg, terugkoppeling van de
bevindingen is daar een geintegreerd onderdeel van.

Het risico voortvloeiend uit de deelname aan deze studie is minimaal en hangt
samen met de venapunctie. Hierbij dient opgemerkt te worden dat de patienten
sowieso een bloedafname ondergaan, dit is onderdeel van normale klinische zorg.

Er is feitelijk geen extra belasting voor patiënten die deelnemen aan deze
studie, behoudens aanvullend onderzoek indien geselecteerd voor de "deep
phenotyping subsample".

Voor ouders, familieleden en onaangedane sibs betekent deelname aan de studie
wel een extra belasting in de vorm van een bloedafname waarvoor doorgaans geen
klinische motivatie bestaat en het invullen van vragenlijsten / beantwoorden
van diagnostische vragen.

Op bladzijdes 22, 28 en pags 32 - 40 van het protocol wordt een gedetailleerde
beschrijving gegeven van belasting en risico. De mate van belasting is sterk
afhankelijk van het al dan niet geselecteerd worden voor een van de fase 2
studies. Globaal bezien ben ik van mening dat de belasting gering is en in
verhouding staat met de wetenschappelijke opbrengst van deze studie.

Deelname aan de studie levert geen duidelijk individueel voordeel op; echter de
kennis die wordt verworven met deze studie zal bijdragen aan het begrip van
autisme (en andere neuropsychiatrische stoornissen) en dat is relevant voor
alle patienten en hun familie. Betekenisvolle, wetenschappelijk relevante
resultaten kunnen uitsluitend worden behaald door het vergelijken van ASD
patienten en gezonde controles.