Werkzaamheid, farmacokinetiek en veiligheid van BI 695500 versus rituximab bij patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis: een gerandomiseerd, dubbelblind, meervoudig dosisonderzoek met parallelle groepen en een actief vergelijkingsmiddel.

Reumatoïde artritis (RA) is een chronische systemische ontstekingsziekte die
wordt gekenmerkt door een synoviale ontsteking in de gewrichten, die daardoor
progressieve gewrichtsvernietiging tot gevolg heeft. Afhankelijk van de ernst
van de ziekte kunnen zich systemische manifestaties voordoen waaronder
longziekte, reumaknobbels en effecten op het hart- en vaatstelsel. Als RA niet
wordt behandeld kan het leiden tot ernstige functionele beperkingen en daardoor
tot een aanzienlijke vermindering van de kwaliteit van leven voor de patiënt.
De prevalentie van RA verschilt afhankelijk van factoren zoals geslacht, ras en
rookstatus en is ongeveer 0,5-1%.

Het wordt aangenomen dat B-lymfocyten (B-cellen) een cruciale rol spelen in de
pathogenese van RA. B-cellen zijn zeer efficiënte antigeenpresenterende cellen
en dragen daardoor bij aan de auto-immuunrespons dankzij de neerwaarts gerichte
activatie van T-cellen door medestimulerende moleculen. B-cellen reageren op en
produceren chemokinen en cytokinen die de lymfocytinfiltratie in de gewrichten,
de vorming van ectopische lymfoïde structuren (bijv. de vorming van
T-cel/B-cel-follikels met kiemcentrareacties in het synovium van aangedane
gewrichten), angiogenese en synoviale hyperplasie bevorderen die de pathologie
kenmerken die wordt waargenomen in het reumatoïde gewricht. Ze zijn ook de
eerste bron voor reumatoïde factoren (RF*s) en antilichamen tegen cyclisch
gecitrullineerde peptiden (anti-CCP) die bijdragen aan de vorming van
immuuncomplexen en die activatie in ontstoken gewrichten aanvullen. Hierdoor
kan een behandeling die gericht is op B-cellen een belangrijke rol spelen bij
RA door een verlaging van het aantal B-cellen en een verlaging van de
neerwaarts gerichte effecten van B-cellen op andere celtypen die betrokken zijn
bij de ontstekingsreactie.

De primaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
• Het aantonen van de farmacokinetische (PK-) vergelijkbaarheid van BI 695500
t.o.v. MabThera® en Rituxan® en van Rituxan® t.o.v. MabThera® (driewegs PK
gelijksoortigheid).
• Het vaststellen van de statistische gelijkwaardigheid van de werkzaamheid van
BI 695500 en Rituxan®/MabThera® bij patiënten met matig tot ernstig actieve RA,
gebaseerd op de verandering van de DAS28-score gemeten op 24 weken vergeleken
met baseline en de ACR20 response rate op 24 weken.

Secundaire doelstellingen:
• De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn het vergelijken van de
werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van BI 695500 en Rituxan®/
MabThera® bij patiënten met matig tot ernstig actieve RA.

150 patiënten met matig tot ernstig actieve RA die onvoldoende hebben
gereageerd op een conventionele behandeling met disease-modifying
anti-rheumatic drugs (DMARD-behandeling met minimaal één
tumornecrosefactorremmer (TNF-remmer)) of die niet kunnen verdragen, worden
gerandomiseerd opgenomen in deel I van het onderzoek. Patiënten krijgen in een
verhouding van 1:1:1 een behandeling toegewezen met BI695500 (n=50), Rituxan
(n=50) of MabThera (n=50). Iedere patiënt krijgt twee intraveneuze (iv) infusen
geneesmiddel van 1000 mg: de eerste op dag 1 en de tweede op dag 15. Patiënten
die gerandomiseerd worden opgenomen in deel I moeten maximaal 19 bezoeken
afleggen tijdens het onderzoek (48 weken).

Als de farmacokinetische gegevens een gelijkwaardige biologische
beschikbaarheid ondersteunen bij de behandelgroepen en er door de IDMC geen
veiligheidskwesties worden vastgesteld, worden nog eens 150 patiënten
gerandomiseerd opgenomen in deel II.

In deel II krijgen patiënten (met matig tot ernstig actieve RA die onvoldoende
reageerden op een conventionele DMARD-behandeling met minimaal één TNF-remmer)
in een verhouding van 1:1 een behandeling toegewezen met BI 695500 (n=75) of
MabThera (n=75). Iedere patiënt krijgt twee infusen geneesmiddel van 1000 mg:
de eerste op dag 1 en de tweede op dag 15. Patiënten die gerandomiseerd worden
opgenomen in deel II moeten maximaal 15 bezoeken afleggen tijdens het onderzoek
(48 weken).

Deel I (fase-1-onderzoek) bevat drie groepen: 1) 50 patiënten die BI 695500 krijgen. Iedere patiënt krijgt twee intraveneuze (iv) infusen geneesmiddel van 1000 mg: de eerste op dag 1 en de tweede op dag 15. Patiënten die gerandomiseerd worden opgenomen in deel I, BI695500-groep, moeten maximaal 19 bezoeken afleggen tijdens het onderzoek (48 weken). 2) 50 patiënten die Rituxan krijgen. Iedere patiënt krijgt twee intraveneuze (iv) infusen geneesmiddel van 1000 mg: de eerste op dag 1 en de tweede op dag 15. Patiënten die gerandomiseerd worden opgenomen in deel I, Rituxan-groep, moeten maximaal 19 bezoeken afleggen tijdens het onderzoek (48 weken). 3) 50 patiënten die MabThera krijgen. Iedere patiënt krijgt twee intraveneuze (iv) infusen geneesmiddel van 1000 mg: de eerste op dag 1 en de tweede op dag 15. Patiënten die gerandomiseerd worden opgenomen in deel I, MabThera-groep, moeten maximaal 19 bezoeken afleggen tijdens het onderzoek (48 weken). Deel II (fase-3-onderzoek) bevat 2 groepen: 1) 75 patiënten die BI 695500 krijgen. Iedere patiënt krijgt twee intraveneuze (iv) infusen geneesmiddel van 1000 mg: de eerste op dag 1 en de tweede op dag 15. Patiënten die gerandomiseerd worden opgenomen in deel II, BI695500-groep, moeten maximaal 15 bezoeken afleggen tijdens het onderzoek (48 weken). 2) 75 patiënten die MabThera krijgen: Iedere patiënt krijgt twee intraveneuze (iv) infusen geneesmiddel van 1000 mg: de eerste op dag 1 en de tweede op dag 15. Patiënten die gerandomiseerd worden opgenomen in deel II, MabThera-groep, moeten maximaal 15 bezoeken afleggen tijdens het onderzoek (48 weken). Patiënten in deel I en deel II kunnen een tweede behandelkuur krijgen na 24 weken als zij ten minste een verbetering hebben laten zien in DAS28-CRP van >=1.2 t.o.v. baseline op 16 weken na de eerste behandeling. Deze behandeling bestaat uit een infuus onderzoeksgeneesmiddel in week 24 en een infuus onderzoeksgeneesmiddel in week 26.

Rituximab veroorzaakt snelle perifere B-celdepletie in vivo. Daarom wordt het
aantal CD19+ B-cellen veelvuldig gecontroleerd gedurende het gehele onderzoek
voor elk van de onderzoeksgeneesmiddelen.

De meest voorkomende bijwerkingen die zijn gemeld bij meer dan 10% van de
patiënten, zijn onder andere infusiegerelateerde reacties, infecties van de
bovenste luchtwegen en urineweginfecties. In het algemeen kwamen
infusiegerelateerde bijwerkingen in klinische onderzoeken met MabThera en
Rituxan voor bij maximaal ongeveer een derde van de patiënten bij de eerste
infusie en nam dit af bij volgende infusies. Ernstige infusiegerelateerde
bijwerkingen kwamen soms voor (<1% van de patiënten) en werden voornamelijk
waargenomen tijdens de eerste kuur.

Hoewel het zeldzaam voorkomt, is een kans op lever schade door medicijngebruik
onder constant toezicht bij de sponsor en toezichthouders.

Er is aangetoond dat het gebruik van MabThera en Rituxan geassocieerd is met
een verhoogd risico op progressieve multifocale leukencefalopathie (PML). Op
basis van beperkt onderzoek met MabThera en Rituxan bij RA patienten blijkt uit
de beschikbare data niet dat er een verhoogd risico op de opwikkeling van
kwaadaardige gezwellen. Echter, het mogelijke risico op de ontwikkeling van
kwaardaardige gezwellen kan niet worden uitgesloten.

BI695500, een verondersteld biosimilar product, zal mogelijk dezelfde PK,
werkzaamheid, veiligheid en tolerantie hebben bij patienten met RA en kan een
mogelijkheid bieden om de gezondheidszorg te verbeteren.