Een fase I studie naar een onderhoudsbehandeling met dendritische cel immuntherapie opgeladen met allogeen cel lysaat (AlloLys) bij patienten met een mesothelioom (AlloDen)

Maligne mesothelioom is een agressieve maligne ziekte van de pleura,
gerelateerd aan asbest expositie. De incidentie van mesothelioom stijgt nog
steeds ondanks een verbod op asbestverwerking. Dit komt doordat er een lang
interval bestaat tussen de blootstelling aan asbest en het krijgen van de
ziekte en dat er nog steeds heel veel asbest in ons milieu aanwezig is. De
levensverwachting is slecht met een mediane overleving van 12 maanden zelfs met
intensieve behandeling zoals chemotherapie. Op dit moment is chemotherapie de
enige evidence-based behandeling voor deze ziekte, maar de effectiviteit is
beperkt. Geen grote verbeteringen in de overleving werden gevonden door het
gebruik van zogenaamde doelgerichte medicatie die bij andere vormen van kanker
wel effectief gebleken is. Chirurgie heeft mogelijk een beperkt effect in een
klein gedeelte van de patienten maar meestal overlijden patienten ook na een
operatie aan recidief van het mesothelioom. Er zijn geen curatieve
behandelingen.

Wij hebben allereerst in een muismodel laten zien dat dendritische cel
immuuntherapie een specifiek tegen de tumor gerichte T-cel reactie opwekte.
Later heeft onze onderzoeksgroep dat ook aangetoond in de eerste humane studies
met dendritische cel therapie in mesothelioom. In 2 aparte trials werden 20
patienten behandeld met dit dendritische cel vaccin. Hierbij zijn de
dendritische cellen opgeladen met tumorweefsel verkregen van de patienten zelf.
De behandeling was veilig. Behalve een griepachtig gevoel met koorts dat 2 tot
4 dagen duurde werden geen bijverschijnselen gevonden. Bij de patienten werd
een specifiek tegen de tumor gericht reactie gevonden die er voor de
dendritsiche cel therapie niet was. Overal survival was bemoedigend ondanks
deze vroege fases studies, waarbij nog 4 patienten in leven zijn met een
kortste follow up duur van meer dan 2 jaren.

Echter om de dendritsche cellen op te laden is tumorweefsel nodig van de
patient. Bij de meeste patienten is het lysaat gemaakt uit tumorcellen van het
pleuravocht. In anderen van pleurabiopten. De kwaliteit en kwantiteit van dit
autologe tumorcellysaat was vaak onvoldoende en bij een aanzienlijk aandeel van
de gescreende patienten was in het geheel geen tumorweefsel beschikbaar.
Slechts 20% van de gescreende patienten konden deelnemen aan de studie omdat
bij deze patienten voldoende tumorweefsel aanwezig was.
Omdat bij mesothelioom er geen algemeen aanwezig tumorantigen aanwezig is, is
het niet mogelijk een dergelijk antigen te gebruiken om de dendritische cellen
mee op te laden. Daarnaast zijn er steeds meer aanwijzingen dat een
multipotente tumorantigeen benadering de tumor effectiever aanpakt dan met een
enkel tumorantigen

Wij hebben nu een mesothelioom tumor cel lysate ontwikkeld wat gemaakt wordt
uit een mix van cellijnen van mesothelioom. Dit allogene cellysaat is een
mixture van 5 cellijnen verkregen bij 5 patienten (patented). De patienten zijn
geselecteerd op de verschillen in de groeiwijze van het mesothelioom om zo het
hele scala van tumorantigenen van mesothelioom te dekken. Inmiddels heeft onze
benadering van de EMA de orphan drug status gekregen.

Het doel van de huidige studie is om de veiligheid een behandeling met autologe
dendritische cellen opgeladen met dit allogene tumorcel lysaat (AlloDen) te
onderzoeken in patienten met een mesothelioom. Wij willen dit onderzoeken in
een fase 1 studie met een klassieke 3 maal 3 design.

Het doel van deze fase 1 studie is om de toxiciteit en de veiligheid vast te
stellen van AlloDen in patienten met een mesothelioom. Secundaire eindpunten
zijn het ontwikkelen van een tumorresponse tegen mesothelioom tumor antigenen
of het model anntigen KLH en de overleving.
Bijwerkingen, immuunresponse, en antitumor response zowel in vivo als in vitro
zullen worden onderzocht.

In het geval geen majeure toxiciteitsproblemen worden gevonden, de veilige
dosis vastgesteld met dit onderzoek zal verder worden onderzocht in een fase 2
studie.

In deze fase 1 studie zullen 3 verschillende doses AlloDen worden toegediend
(respectievelijk 10, 25 en 50 miljoen dendritische cellen) Als geen dosis
limiterende toxiciteit (DLT) zal optreden in de eerste 3 patienten behandeld
met een bepaalde dosis, kan de volgende dosis worden gegeven. In geval er in
deze 3 mensen 1 DLT optreedt, 3 andere patienten zullen behandeld worden met
dezelfde dosis. Als in deze 6 geen andere DLT optreden (dus in totaal 1 van de
6 patienten), het volgende dosislevel kan worden opgestart.
Als meer dan 2 DLT worden gezien op een bepaald dosis niveau dan dient deze
dosis beschouwd te worden als de maximaal getolleerde dosis en 1 dosis niveau
lager moet dan beschouwd worden als de dosis die verder onderzocht moet worden.
Deze benadering betekent dat minimaal 6 en maximaal 18 patienten zullen worden
behandeld in deze studie.

De behandeling vindt als volgt plaats. Mensen zullen na afloop van de
standaardbehandeling met chemotherapie worden gevraagd deel te nemen aan de
studie. In geselecteerde gevallen kan bij patienten met een beperkte ziektelast
gekozen worden in overleg met de patient om deel te nemen aan het onderzoek
voordat chemotherapy gestart is. Hierbij zullen zij allereerst een leucoferese
moeten ondergaan waarbij monocyten worden verkregen. Deze worden door toeveging
van cytokinen gedifferentieerd tot dendritische cellen. Deze procedure om
dendritisch cellen in vitro te maken en te kweken is reeds toegepast door ons
in onze vorige studies CCMO NL2405000008).

Deze gepulsde dendritische cellen worden in het lichaam van de patient
teruggespoten en wel via de bloedbaan (via een infuus) en intradermaal. deze
injecties vinden 3 malen om de 2 weken plaats, waarna een onderhoudsbehandeling
kan volgen om de 3 maanden.

Mensen zullen gevraagd worden deel te nemen aan de studie ofwel na beeindigen van de behandeling met chemotherapie of wanneer na diagnose gekozen is om geen behandeling met chemotherapie op te starten op dat moment. Hierbij zullen zij allereerst een leucoferese moeten ondergaan waarbij monocyten worden verkregen. Deze worden door toeveging van cytokinen gedifferentieerd tot dendritische cellen. Deze procedure om dendritisch cellen in vitro te maken en te kweken is reeds toegepast door ons in onze vorige studies CCMO NL2405000008). Deze gepulsde dendritische cellen worden in het lichaam van de patient teruggespoten en wel via de bloedbaan (via een infuus) en intradermaal. deze injecties vinden 3 malen om de 2 weken plaats, waarna een onderhoudsbehandeling kan volgen om de 3 maanden.

De belasting voor patienten van ons studieprotocol is aanzienlijk. Het gaat om
mensen die volgens de normale follow-up om de 6 weken gecontroleerd worden met
een afbeeldend onderzoek. De patienten lijden allemaal aan een ziekte hebben
die dodelijk is. Daarom is de belasting om mee te doen aan dit onderzoek groot.
De risico's van het onderzoek zijn relatief beperkt en er is bij deze groep
mensen geen standaardbehandeling. Uit ons eerder vergelijkbaar onderzoek weten
we dat de patienten met een mesothelioom zijn extreem gemotiveerd om deel te
nemen aan wetenschappelijk onderzoek.
Patienten moeten een aantal standaard procedures ondergaan, zoals het inbrengen
van een toegang tot de bloedbaan. Dit is belastend maar met geringe risico's.
Deze toegang is nodig voor de leucoferese, voor het inspuiten van de cellen en
voor bloedafnames.
Een leucoferese is een standaard behandeling met beperkte risico's. De
leucoferese zal plaats vinden volgens de standaard procedures met
gekwalificeerd personeel. Er is een klein risico op een voorbijgaande
trombopenie en leucopenie
De toediening van de cellen die buiten het lichaam opgeladen zijn met
tumormateriaal wat niet van de patient afkomstig is vorm een potentieel risico
en vandaar wordt dat in deze studie onderzocht.
Omdat niet het lysaat direct wordt ingespoten maar juist alleen wanneer het
verwerkt is door de cellen is de verwachting dat deze risico's beperkt zullen
zijn. Deze cellen dienen juist om lichaamsvreemd en eigen te onderscheiden in
hun functie als regelcel in de afweer.
Om dit risico te onderzoeken wordt een lager dosering cellen in eerste
instantie gegeven en wordt de patient onderzocht op mogelijke bijwerkingen
waarbij dus het afweersysteem van de patient gericht zou raken tegen zijn eigen
lichaamscellen. In ons eerder onderzoek bleek 50 miljoen cellem veilig gegeven
te kunnen worden. In deze studie zullen we starten met 10 miljoen cellen.
Indien een dergelijke bijwerking zou optreden kan dit behandeld worden met
immuunsuppressieve medicatie.