MK-1439 is een veelbelovende NNRTI voor gebruik in combinatie met andere antiretrovirale middelen (ART*s) voor de behandeling van hiv-infectie. Het is een krachtige remmer van de hiv-1-replicatie in-vitro en is werkzaam tegen zowel wild-type virus…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Immunodeficiëntiesyndromen
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire eindpunten zijn het percentage patiënten dat hiv-RNA < 40 kopieën/
ml bereikt in week 24, en de veiligheid en verdraagbaarheid van MK-1439 in
vergelijking met efavirenz, wanneer elk ervan wordt toegediend in combinatie
met TRUVUDA® tot en met week 24. Een enkele dosis zal worden geselecteerd voor
verder onderzoek nadat alle patiënten het bezoek van week 24 in Deel I hebben
afgerond. Elk onderzoekscentrum zal een bestuursbrief ontvangen waarin de
geselecteerde dosis wordt meegedeeld; daarna zullen de patiënten die de andere
doses MK-1439 krijgen bij het volgende geplande onderzoeksbezoek worden omgezet
naar de geselecteerde dosis, terwijl het onderzoek geblindeerd blijft. Op de
tweede plaats zullen de gegevens over de langdurige veiligheid en
doeltreffendheid worden geëvalueerd in week 48 en week 96.
Secundaire uitkomstmaten
Hierbij verwijs ik u naar protocol sectie 3.5.3: Analysis Endpoints, pagina 49
-51
Achtergrond van het onderzoek
Dit is een multicentrisch, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek in 2 delen met
dosisbereik en -bepaling ter vergelijking van de veiligheid en antiretrovirale
activiteit van MK-1439 plus TRUVADA® versus efavirenz plus TRUVADA® bij met
hiv-1 geïnfecteerde patiënten die niet eerder werden behandeld met een
antiretrovirale behandeling.
MK-1439 is een niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI,
non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) die wordt onderzocht voor de
behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1)
bij met hiv geïnfecteerde patiënten die niet eerder werden behandeld met
antiretrovirale middelen.
Doel van het onderzoek
MK-1439 is een veelbelovende NNRTI voor gebruik in combinatie met andere
antiretrovirale middelen (ART*s) voor de behandeling van hiv-infectie. Het is
een krachtige remmer van de hiv-1-replicatie in-vitro en is werkzaam tegen
zowel wild-type virus en de meest voorkomende NNRTI-resistente varianten in
concentraties die met een enkele dagelijkse toediening worden bereikt. Men
verwacht dat MK-1439 doeltreffend zal zijn in combinatie met andere ART*s bij
behandelingsnaïeve patiënten.
Momenteel is efavirenz de NNRTI bij voorkeur voor initiële behandeling, en in
een vast dosisregime (ATRIPLA®) is het het toonaangevende *ankermiddel* in de
behandeling van hiv. Deze samenstelling heeft een krachtige virale
onderdrukking vertoond, maar heeft beperkingen, namelijk bijwerkingen op het
centrale zenuwstelsel (CZS) en ook een teratogeen potentieel. MK-1439 zou een
gunstiger profiel moeten hebben wat betreft het CZS wat derhalve kan leiden tot
betere verdraagbaarheid en therapietrouw bij de patiënt. Ook worden geen
problemen met teratogeniciteit verwacht met MK-1439.
MK-1439 is bedoeld voor gebruik bij een behandelingsnaïeve populatie, bij wie
de graad van overgedragen resistentie tegen NNRTI laag is; men verwacht echter
dat het ook werkzaam zal zijn tegen verschillende vaak voorkomende
resistentiemutaties tegen efavirenz, en wel specifiek K103N en Y181C.
Men verwacht dat de dosis van 25 mg de farmacokinetische (pharmacokinetic, PK)
streefwaarden zal bereiken, meer specifiek C24hr (concentratie na 24 uur) van
54 nM, en met de bijkomende doses van 50, 100 en 200 mg zullen de veiligheid en
werkzaamheid van MK-1439 met verhoogde blootstelling worden verkend. Op basis
van de veiligheidsresultaten in fase I, de farmacokinetische resultaten en de
doeltreffendheidsresultaten van fase Ib, zouden alle voor dit onderzoek
geselecteerde doses goed moeten worden verdragen, veilig moeten zijn en een
adequaat antiviraal effect moeten hebben.
Deze doses werden geselecteerd om overlapping van blootstelling tussen de doses
minimaal te houden. Omdat alle patiënten die in dit onderzoek worden
ingeschreven normaal gesproken alleen het wild-type virus zullen hebben, werd
de laagste geselecteerde dosis (25 mg) geschat met een ruime werkzaamheidsmarge
voor antiretrovirale activiteit waarbij > 95% van de patiënten op dag 1 een
C24hr bereiken die ~ 4,2 maal groter is dan de doelwaarde voor het wild-type
virus (80,7 nM vs. 19 nM). Er wordt een zekere accumulatie verwacht met het
bereiken van de farmacokinetische steady state op dag 3 tot 5 en evenredige
elevaties in AUC0-24hr (Area Under the Curve), Cmax (maximale concentratie) en
C24hr met een ongeveer 1,2- tot 1,5-voudige verhoging in vergelijking met de
eerste dosis.
Factoren die het slagen van de behandeling beïnvloeden, zijn
doeltreffendheid/barrière tegen resistentie, veiligheid en verdraagbaarheid,
eenvoudige/gemakkelijke toediening en wisselwerkingen tussen geneesmiddelen. Er
is een duidelijke medische behoefte aan nieuwe regimes en strategieën die zeer
doeltreffend zijn, een hoge barrière tegen ontwikkeling van resistentie
bezitten, zeer goed worden verdragen en eenvoudig toe te dienen zijn, wat een
betere therapietrouw zal bevorderen en vermoeidheid tijdens de behandeling zal
doen afnemen. Deze behoefte is nog groter omdat de behandeling voor
hiv-infectie levenslang is, ook voor patiënten die ouder zijn en comorbide
ziekten/aandoeningen hebben.
Onderzoeksopzet
Dit is een multicentrisch, dubbelblind (met in-house blindering),
gerandomiseerd onderzoek in 2 delen met dosisbereik en -bepaling bij ~ 320 voor
ART-naïeve, met hiv geïnfecteerde patiënten (~200 patiënten zullen worden
ingeschreven in deel 1 en ~120 in deel II). Alle patiënten zullen worden
gestratificeerd volgens hun initiële (bij de screening) hiv-RNA (* of > 100.000
kopieën/ml). Deel I zal de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en
doeltreffendheid van 4 eenmaal daags in te nemen (q.d.) doses MRK-1439 (25 mg,
50 mg, 100 mg en 200 mg) versus eenmaal daags in te nemen efavirenz (600 mg
vóór het slapen gaan) onderzoeken, elk in combinatie met eenmaal daags in te
nemen TRUVADA® (emtricitabine 200 mg (+) tenofovir disoproxil fumaraat 300 mg),
gedurende ten minste 24 weken bij ~200 patiënten. De patiënten zullen worden
gerandomiseerd naar 1 van de 5 behandelingsgroepen (groep 1 tot 5) in een
verhouding 1:1:1:1:1 (~40 per behandelingsgroep). De primaire eindpunten zijn
het percentage patiënten dat hiv-RNA < 40 kopieën/ml bereikt in week 24, en de
veiligheid en verdraagbaarheid van MK-1439 in vergelijking met efavirenz,
wanneer elk ervan wordt toegediend in combinatie met TRUVUDA® tot en met week
24. Een enkele dosis zal worden geselecteerd voor verder onderzoek nadat alle
patiënten het bezoek van week 24 in Deel I hebben afgerond. Elk
onderzoekscentrum zal een bestuursbrief ontvangen waarin de geselecteerde dosis
wordt meegedeeld; daarna zullen de patiënten die de andere doses MK-1439
krijgen bij het volgende geplande onderzoeksbezoek worden omgezet naar de
geselecteerde dosis, terwijl het onderzoek geblindeerd blijft. Op de tweede
plaats zullen de gegevens over de langdurige veiligheid en doeltreffendheid
worden geëvalueerd in week 48 en week 96.
Deel II zal starten nadat de MK-1439-dosis geselecteerd is zoals hierboven
beschreven. Er zullen ongeveer 120 bijkomende patiënten worden gerandomiseerd
in een verhouding 1:1 naar de geselecteerde dosis MK-1439 of efavirenz (600 mg
vóór het slapen gaan), elk in combinatie met TRUVADA ® voor 96 weken
geblindeerde behandeling. Alle onderzoekstherapie zal eenmaal daags worden
toegediend. Het inschrijven van de bijkomende patiënten in deel II heeft als
doel voldoende veiligheidsgegevens te verzamelen voor de geselecteerde dosis
MK-1439 om te kunnen vergelijken met efavirenz, in het bijzonder met betrekking
tot geselecteerde voorvallen van bijwerkingen van het CZS.
Zie figuur 1-1 voor een beschrijving van het stroomschema van het onderzoek.
Het onderzoek zal geblindeerd blijven tot alle patiënten hun laatste bezoek
afronden.
Patiënten die in het onderzoeksgedeelte met dosisbereik en -bepaling worden
ingeschreven, zullen MK-1439 (of placebo) krijgen in flessen A, B, C en D. Na
de dosisselectie zullen alle patiënten MK-1439 (of placebo) krijgen in flessen
G, of G en H (dit omvat zowel de patiënten van deel I die doorgaan na de
dosisselectie in deel I en de patiënten die gerandomiseerd worden naar deel II).
Er zal een bestuursbrief naar de onderzoekscentra worden gestuurd op het
tijdstip van de dosisselectie; daarna zullen de patiënten in deel I worden
omgezet naar de geselecteerde dosis en zal deel II van start gaan. Deze brief
zal de onderzoekscentra informeren of ze hun patiënten instructies moeten geven
om alleen fles G te gebruiken (indien 25 mg of 100 mg q.d. de definitieve
geselecteerde dosis MK-1439 is), of fles G en fles H (indien 50 mg of 200 mg
q.d. de definitieve geselecteerde dosis MK-1439 is). Tijdens het verloop van
het hele onderzoek (deel I en deel II) zullen de patiënten efavirenz (of
placebo) krijgen in fles E en TRUVADA® (open-label) in fles F.
Deel I: de patiënten zullen worden gerandomiseerd naar 1 van de 5
behandelingsgroepen (groep 1 tot 5) in een verhouding 1:1:1:1:1 naar de
volgende behandelingen: MK-1439 25 mg q.d., MK-1439 50 mg q.d., MK-1439 100 mg
q.d., MK-1439 200 mg q.d., of efavirenz 600 mg vóór het slapen gaan, elk in
combinatie met TRUVADA®. De verschillende doses MK-1439 en efavirenz zullen
worden toegediend als geblindeerde behandeling, terwijl TRUVADA® zal worden
toegediend als open-label behandeling (zie tabel 1-1). De behandeling zal in
deze doses ten minste gedurende 24 weken worden toegediend. Wanneer de dosis
MK-1439 is gekozen nadat alle patiënten de analyse van week 24 hebben bereikt,
zullen de patiënten die de andere doses MK-1439 hebben gekregen bij hun
volgende geplande onderzoeksbezoek worden omgezet naar de geselecteerde dosis
MK-1439 (zie tabel 1-2), terwijl de blindering gehandhaafd blijft, en zullen
alle patiënten de geblindeerde behandeling voortzetten tot week 96.
Deel II: er zal een bijkomend aantal van 120 patiënten gerandomiseerd worden in
een verhouding 1:1 naar de geselecteerde dosis MK-1439 of efavirenz (600 mg
vóór het slapen gaan), elk in combinatie met TRUVADA®. Net als in deel I zullen
de gekozen dosis MK-1439 en efavirenz worden toegediend als een geblindeerde
behandeling, terwijl de behandeling met TRUVADA® een open-label behandeling zal
zijn (zie tabel 1-2). De behandeling zal gedurende 96 weken worden toegediend.
In zowel deel I als deel II zal iedere onderzoeksbehandeling eenmaal daags
worden toegediend, als volgt:
*s Morgens
- MK-1439 (of placebo) moet *s morgens worden ingenomen, met of zonder voedsel.
- Open-label TRUVADA® moet *s morgens met voedsel worden ingenomen. Het moet
doorgaans samen met de dosis MK-1439 (of placebo) worden ingenomen.
Vóór het slapen gaan
- Efavirenz (of placebo) moet vóór het slapen gaan worden ingenomen zonder
voedsel en op een lege maag.
Onderzoeksproduct en/of interventie
niet van toepassing
Inschatting van belasting en risico
Bijwerkingen: uit het ICF kopieren.
Publiek
One Merck Drive, P.O. Box 100, Whitehouse Station x
New Jersey NJ 08889-0100
US
Wetenschappelijk
One Merck Drive, P.O. Box 100, Whitehouse Station x
New Jersey NJ 08889-0100
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
a. De patiënt is een man of vrouw die op de dag van ondertekening van het informatie- en toestemmingsformulier 18 jaar of ouder is. De patiënt geeft schriftelijk geïnformeerde toestemming voor het onderzoek. De patiënt zal ook toestemming geven voor toekomstig biomedisch onderzoek, maar de patiënt kan aan het hoofdonderzoek deelnemen zonder mee te doen aan toekomstig biomedisch onderzoek.;b. De patiënt is HIV-positief zoals bepaald door een positieve ELISA-uitslag, en een HIV RNA-test (uitgevoerd door het centrale laboratorium) van het plasma geeft * 1000 exemplaren/ml aan, binnen 45 dagen voor de behandelingsfase van deze studie. ;c. De patiënt heeft bij de screeningtest een hoeveelheid CD4-cellen van *100 cellen/mm3 (uitgevoerd door het centrale laboratorium) binnen 45 dagen voor de behandelingsfase van deze studie. ;d. De patiënt heeft niet eerder antiretrovirale therapie (ART) gekregen. ;e. De patiënt had de volgende laboratoriumwaarden binnen 45 dagen voor de behandelingsfase van deze studie:
1) Serumcreatinine binnen de normale limietwaarden.
2) INR *1,2
3) Urineanalyse binnen de normale limietwaarden.
Opmerking: Klinisch insignificante afwijkingen bij de urineanalyse kunnen na een nieuwe test toegestaan worden, mits ze door de onderzoeker als klinisch insignificant gedocumenteerd zijn.
4) Hemoglobine *9,0 g/dl (voor vrouwen) en *10,0 g/dl (voor mannen).
5) Absoluut neutrofielengehalte *1000/mm3.
6) Aantal bloedplaatjes *100.000/mm3.
7) Totale bilirubinegehalte in serum minder dan of gelijk aan de bovenlimiet van de normaalwaarde.
8) Alkaline fosfatase <1,5 x de bovenlimiet van de normaalwaarde.
9) AST (SGOT) en ALT (SGPT) <1,5 x de bovenlimiet van de normaalwaarde.;f. De patiënt moet naar het oordeel van de onderzoeker als klinisch stabiel beschouwd worden, zonder tekenen of symptomen van acute infectie op het moment van toetreding tot de studie; d.w.z. de klinische status en alle chronische geneesmiddelen moeten ongewijzigd blijven gedurende minstens 2 weken voor de aanvang van de behandeling in deze studie.;g. Een patiënt die kinderen kan krijgen of verwekken, gaat ermee akkoord om seksuele onthouding toe te passen of om 2 aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken (of door zijn/haar partner te laten gebruiken) tijdens de gehele studie en 12 weken na de studie. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn: orale anticonceptiemiddelen, spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, anticonceptiesponsje, condoom en vasectomie.;OF ;Een patiënt die geen kinderen kan krijgen of verwekken , die niet seksueel actief is, van wie de huidige partner(s) geen kinderen kan (kunnen) verwekken, of van wie de seksuele activiteit uitsluitend homoseksueel is, kan voor de studie in aanmerking komen zonder voorbehoedsmiddelen te hoeven gebruiken.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
a. Een mannelijke patiënt die van plan is om tijdens de duur van de studie plus nog 12 weken daarna een vrouw te bevruchten of zaad te doneren. Een vrouwelijke patiënt die zwanger is of borstvoeding geeft, of die van plan is om tijdens de duur van de studie plus nog 12 weken daarna zwanger te worden of eicellen te doneren. ;b. De patiënt heeft goedgekeurde of experimentele antiretrovirale middelen gekregen of er wordt verwacht dat hij/zij zulke medicijnen krijgt (behalve de medicijnen die in dit protocol als onderzoeksgeneesmiddel aangegeven zijn) in de loop van de studie.;c. De patiënt heeft een behandeling met immunomodulatoren of immunosuppressiva ondergaan binnen één maand voor de behandeling in deze studie. Korte kuren met corticosteroïden (bv. bij verergering van astma) zijn wel toegestaan.;d. De patiënt heeft een of meer van de in deel 3.2.1. genoemde verboden medicijnen nodig, of heeft die naar verwachting nodig. ;e. De patiënt is voor een andere virale infectie dan HIV behandeld, bijvoorbeeld hepatitis B, met een middel dat actief is tegen HIV, inclusief maar niet beperkt tot adefovir, tenofovir disoproxil fumaraat, lamivudine, emtricitabine of entecavir.
Opmerking: patiënten mogen ingeschreven worden als de behandeling plaatsvond vóór de diagnosestelling van HIV.;f. De patiënt heeft significante overgevoeligheid of een andere contra-indicatie voor een of meer van de bestanddelen van de onderzoeksgeneesmiddelen (emtricitabine, tenofovir disoproxil fumaraat en/of efavirenz). ;g. De patiënt heeft gedocumenteerde of bekende HIV-resistentie tegen emtricitabine, tenofovir disoproxil fumaraat en/of efavirenz, op basis van genotypische resistentiebepaling.;h. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van nier- of urineobstructie, heeft dialyse nodig (hemodialyse, continue ambulante peritoneale dialyse [CAPD] of andere vormen van dialyse) of heeft bij de screening een berekende creatinineklaring van *80 ml/min, op basis van de Cockcroft-Gault-formule, die als volgt luidt (en 0,85 x deze waarde voor vrouwen):
Clcr (ml/min) = (140*leeftijd) x gewicht (in kg)____
72 x serumcreatinine (mg/dl);i. Patiënten met een actieve hepatitis C-virus (HCV) co-infectie (gedefinieerd als detecteerbaar HCV RNA) of een hepatitis B-virus (HBV) co-infectie (gedefinieerd als HBsAg-positief). Patiënten met een eerdere/inactieve HCV-infectie (gedefinieerd als niet-detecteerbaar HCV RNA) of voorbije HBV-infectie (gedefinieerd als HBsAg-negatief en HBsAb-positief) mogen wel ingeschreven worden. ;j. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik of misbruik van andere middelen die naar het oordeel van de onderzoeker een belemmering zou vormen voor de naleving of de veiligheid van de patiënt.;k. De patiënt heeft een aandoening of afwijkende laboratoriumwaarde van vóór de studie, of een voorgeschiedenis van welke ziekte dan ook die naar het oordeel van de onderzoeker de resultaten van de studie zou kunnen verwarren of een extra risico voor de toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen aan de patiënt zou kunnen inhouden. ;l. De patiënt heeft deelgenomen aan een studie van een experimenteel middel/apparaat binnen één maand voor ondertekening van het informatie- en toestemmingsformulier of er wordt verwacht dat hij/zij in de loop van deze studie zal deelnemen aan de studie van een experimenteel middel/apparaat.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-001573-93-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01632345 |
| CCMO | NL41478.078.12 |