Behandeling van ectopische mineralisatie in pseudoxanthoma elasticum.

Pseudoxanthoma elasticum (PXE) is een zeldzame autosomaal recessieve
bindweefselstoornis, die met name de huid, ogen en het vasculaire systeem
beïnvloedt en gepaard gaat met een aanzienlijke morbiditeit en occasionele
mortaliteit. PXE wordt veroorzaakt door een ABCC6 mutatie die leidt tot
mineralisatie van de elastische vezels in de huid, de membraan van Bruch in de
retina en de vaatwand. Afgenomen pyrofosfaat spiegels zijn gerelateerd aan
zowel ABCC6 mutaties als aan het optreden van ectopische mineralisatie. Bij
diermodellen is behandeling met pyrofosfaat en pyrofosfaat analogen als
bisfosfonaten effectief gebleven in het remmen van de mineralisatie. Studies in
patiënten met generalized arterial calcification of infancy (GACI), een
mineralisatie stoornis genotypisch en fenotypisch gelijkend op PXE suggereren
dat behandeling met bisfosfonaten effectief is om arteriële calcificaties af te
laten afnemen en dat behandeling met bisfosfonaten met een grotere overleving
gepaard gaat. Bij patiënten zonder PXE is aangetoond dat behandeling met
bisfosfonaten effectief is in behandeling van vasculaire calcificaties. Verder
wordt bij patiënten met macula degeneratie gezien dat behandeling met
bisfosfonaten zorgt voor afname van de choroidale neovascularisaties. Gebaseerd
op deze positieve bevindingen, loopt er op dit moment een trial bij patiënten
met Arterial Calcifications due to Deficiency in SD73 (ACDC), een aanverwante
ziekte waarbij ook calcificaties in de tunica media optreden. Bisfosfonaten
zijn dus een potentieel effectieve behandeling bij patiënten met PXE. De
effectiviteit van de behandeling is reeds aangetoond in diermodellen. De
volgende stap is om de effectiviteit van behandeling met bisfosfonaten bij PXE
patiënten in een trial te evalueren.

Het primaire doel van de studie is om de effectiviteit van behandeling met
etidronaat op arteriële calcificaties in de arterie femoralis vast te stellen
met behulp van een Natrium Fluoride-18 (Na18F) PET/CT scan. Secundaire doelen
zijn het vaststellen van effectiviteit op botmetabolisme in andere arteries,
oogheelkundige veranderingen, dermatologische veranderingen, veranderingen in
vaatstijfheid, veranderingen in botdichtheid, veranderingen in kwaliteit van
leven, en veranderingen in serum calcium en fosfaat. Ook is een secundaire
uitkomst het effect op breinlaesies, flow, pulsatileit en perfusie in de
hersenen en cognitieve functie.

Gerandomiseerd placebo-gecontoleerde trial

Er vindt een randomisatie plaats waarbij patiënten worden ingedeeld in de placebogroep of de etidronaat groep (20 mg/kg gedurende 2 weken en vervolgens 10 weken niet).

Elke participant zal gedurende dit onderzoek minstens 5 maal een bezoek brengen
aan het UMC Utrecht gedurende de 12 maanden die de studie loopt. Er zullen
Na18F PET/CT scans gemaakt worden op baseline en na 12 maanden. Daarnaast zal
na 6 maanden een conventionele CT-scan gemaakt worden. Het gehele
studieprotocol brengt een stralingsbelasting van ongeveer 13,6 mSv met zich
mee. Dit zou theoretisch gezien een het lifetime risico op kanker kunnen
verhogen. Gedurende de studie zullen elke 3 maanden controlevisites
plaatsvinden voor oogheelkundige evaluatie (M0, M3, M6, M9, M12), non-invasieve
evaluatie van vaatstijfheid (M0, M12), labonderzoeken (M0, M3, M6, M9, M12), en
een kwaliteit van leven vragenlijst (M0, M12). Additioneel zullen optioneel een
MRI brein met contrast en cognitieve testen (M0, M12) gemaakt worden. Twaalf
maanden behandeling met etidronaat brengt een potentieel gezondheidsrisico met
zich mee (geschat als medium risico). Hoewel behandeling met etidronaat in
PXE-patienten veelbelovend is, kunnen we zolang de effectiviteit van deze
behandeling niet bewezen is, niet garanderen dat onderzoeksdeelnemers
individuele winst kunnen bereiken. Echter de verwachting is dat deze studie het
begin van een nieuwe veelbelovende behandeling voor een nu nog onbehandelbare
ziekte kan opleveren door gebruik te maken van een medicijn met een goed
veiligheidsprofiel.