Gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind, fase 3 onderzoek ter
vergelijking van de werkzaamheid van ipilimumab plus
etoposide/platina versus etoposide/platina bij proefpersonen met nieuw
vastgestelde vergevorderde kleincellige longkanker (ED-SCLC)

1) Getekend toestemmingsformulier
a) In staat en bereid zijn geinformeerde toestemming te geven.;2) Onderzoekspopulatie
a) Patienten met SCLC gedocumenteerd door histologie of cytologie via borstelen, wassen of aspiraat van een bepaalde lesie, maar niet alleen van sputum.
b) Patienten met vergevorderd ziekte stadium (VALG classificatie) en gedefinieerd als de ziekte na ipsilaterale hemithorax die kan bestaan uit maligne pleurale effusie of pericardiale effusie of
hematogene metastasen.
c) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status minder dan of gelijk aan 1.
d) Beschikbaar voor behandeling en follow-up. Patienten die participeren moeten behandeld worden in de deelnemende centra.
e) Her-deelname: toegestaan voor proefpersonen die vroegtijdig gestopt zijn met de studie omdat die zijn uitgevallen bij de voorbehandeling (d.w.z. proefpersonen zijn niet gerandomiseerd/ niet behandeld). Indien her-deelname, dan moeten proefpersonen opnieuw instemmen. ;3) Leeftijd en voortplantingsstatus
a) Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder
b) Vrouwen met een kans op zwangerschap moeten een voorbehoedmiddel gebruiken zoals aangegeven in de informatiebrief. Voor een teratogenisch onderszoeksmiddel en/of als er onvoldoende informatie is om het onstaan van aangeboren afwijkingen te beoordelen (preklinische studies zijn niet gedaan) een zeer effectief voorbehoedsmiddel (kans kleiner dan 1% per jaar) is verplicht. De individuele methodes van anticonceptie en de duur daarvan moet worden besloten in overleg met de onderzoeker. Vrouwen met een kans op zwangerschap moeten ermee instemmen de instructies voor de methode van anticonceptie na te leven gedurende de behandeling met het geblindeerde onderzoeksmiddel en 75 dagen (5 halveringstijden van ipilimumab) plus 30 dagen (duur van ovulatiecyclus) voor in totaal 105 dagen na het afronden van de geblindeerde onderzoeksbehandeling.
c) Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
d) Sexueel actieve vruchtbare mannen moeten een geschikt voorbehoedsmiddel gebruiken indien hun partner een vrouw is die kinderen kan krijgen. Mannen die sexueel actief zijn met vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten de instructies voor anticonceptie naleven gedurende de hele behandeling met het geblindeerde onderzoeksmiddel en 75 dagen (5 halveringstijden van ipilimumab) plus 90 dagen (duur van vernieuwing van sperma) voor in totaal 165 dagen na het afronden van de geblindeerde onderzoeksbehandeling.
e) Niet van toepassing bij protocol amendement 10.

1) Ziekten die niet aanwezig mogen zijn
a) Metastasen van het centraal zenuwstelsel (CZS), tenzij deze niet-symptomatisch zijn (i.e. geen neurologische tekortkoming, epilepsie of andere symptomen en verschijnselen die kenmerkend zijn voor CZS-metastasen), en geen behandeling met steroïden of middelen tegen epilepsie vereisen. Bovendien moeten CZS-metastasen, indien ze worden behandeld met bestralingstherapie, stabiel zijn, terwijl er op scans geen aanwijzingen mogen zijn voor progressie gedurende ten minste 30 dagen vanaf het moment dat de aanvankelijke radiologische diagnose van CZS-metastasen werd gesteld.
b) Pleurale effusie die niet kan worden bestreden met de juiste interventies.
2) Medische voorgeschiedenis en gelijktijdig voorkomende ziekten
a) Gedocumenteerde voorgeschiedenis van een ernstige auto-immuunziekte of een immuungemedieerde symptomatische ziekte die een langdurige (meer dan 2 maanden) systemische behandeling met immunosuppressiva (i.e. steroïden) vereiste, zoals:
i) Colitis ulcerosa en enteritis regionalis.
ii) Reumatoïde artritis, progressieve systemische sclerose (sclerodermie).
iii) Systemische lupus erythematosus.
iv) Auto-immuunvasculitis (bijv. ziekte van Wegener).
b) Patiënten met een voorgeschiedenis van motorische neuropathie waarvan men denkt dat deze een auto-immunologische oorsprong heeft (bijv. syndroom van Guillain-Barré).
c) Patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN).
d) Interstitiële pneumonie of pulmonaire fibrose.
e) Paraneoplastisch auto-immuunsyndroom.
f) Dementie, verandering in mentale status en elke psychiatrische aandoening die het begrijpen of vertalen van een 'informed consent' of het invullen van vragenlijsten zou belemmeren.
g) Ernstige, niet-beheerste medische stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt zou verminderen om protocoltherapie te kunnen krijgen.
h) Voorafgaande maligniteit, die minder dan 5 jaar geleden actief was, behalve plaatselijk geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn en geen vervolgtherapie nodig hebben, zoals basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom bij de huid, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de baarmoederhals of de borst.
i) Hiv-, actieve hepatitis B- of actieve hepatitis C-infectie, op grond van tests die zijn uitgevoerd tijdens de screeningsperiode van CA184156. In het geval van een positieve HIV- of anti-HCV antistoftest, moeten de resultaten van bevestigende testen worden afgewacht voor randomisatie.
j) Voorafgaande systemische therapie voor longkanker, waaronder vaccins en andere 'getargete' therapieën.
i) Voorafgaande bestralingstherapie of loco-regionale operatieve ingrepen zijn toegestaan.
k) Patiënten met perifere neuropathie van * graad 2.;3) Bevindingen op grond van lichamelijk en laboratoriumonderzoek
a) Ontoereikende hematologische functie, gedefinieerd aan de hand van:
i) Absolute aantal neutrofielen ('absolute neutrophil count' * ANC) < 1.500/mm3, of
ii) Aantal bloedplaatjes < 100.000/mm3, of
iii) Hemoglobinegehalte < 9 g/dl.
b) Ontoereikende leverfunctie, zoals gedefinieerd aan de hand van:
i) Totaal bilirubinegehalte * 2,5 keer de bovenlimiet van normaal (Upper Limit of Normal * ULN), óf
ii) ASAT- en ALAT-gehalten * 2,5 keer ULN of * 5 keer the ULN als lever metastasen aanwezig zijn.
c) Ontoereikende nierfunctie, gedefinieerd als een berekende creatinineklaring van < 50 ml/min op basis van de formule van Cockroft en Gault.
d) Natrium (Na) < 130 mmol/l.;4) Behandelingen en/of therapieën die niet toegestaan zijn
a) Chronisch gebruik van immunosuppressiva (i.e. corticosteroïden die worden gebruikt bij de behandelingsstrategie van kanker of niet aan kanker gerelateerde ziekten). Het gebruik van corticosteroïden is toegestaan indien ze worden gebruikt als premedicatie voor chemotherapietoedieningen of als behandelingsstrategie van een nadelige gebeurtenis ('adverse event' * AE) tijdens het onderzoek.
b) Elke immunotherapie voor de behandeling van kanker.
c) Voorafgaande behandeling met een remmer of agonist van T-cel-costimulatie.;5) Overige uitsluitingscriteria
a) Gedetineerden of patiënten die gedwongen opgesloten zijn.
b) Patiënten die gedwongen opgenomen zijn voor de behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieziekte) ziekte.