Paracetamol of NSAID's bij acute musculoskeletale syndromen

In Nederland worden jaarlijks ongeveer 3.1 miljoen letsels (sportletsels 1,4 en
in prive situatie 1,2 miljoen) behandeld. De meeste letsels betreffen
musculoskeletale letsels zonder een fractuur. Dit zijn kneuzingen, distorsies
ook wel acute musculoskeletale syndromen genoemd. Patienten komen uit alle
lagen van de bevolking en worden veelal behandeld in de huisartsenpraktijk of
op een afdeling Spoedeisende Hulp in het ziekenhuis. Pijnbestrijding is een
belangrijk onderdeel van de behandeling. Hiertoe kunnen verschillende
medicijnen worden gebruikt. Paracetamol of Non-Steroide Anti-Inflammatory Drugs
(NSAID's) worden frequent voorgeschreven. Welke de behandelend arts kiest,
hangt veelal samen met ervaring en voorkeur van de arts en contra-indicaties
bij patiënten. Om behandelend artsen te adviseren heeft het CBO in 2010 een
richtlijn "Pijnbehandeling bij traumapatienten in de spoedzorgketen"
gepubliceerd. De auteurs van deze richtlijn vermelden dat er een voorkeur
bestaat voor paracetamol bij het behandelen van pijn ten gevolge van klein
trauma en acute musculoskeletale syndromen. Echter, zoals ook vermeld in de
richtlijn, dit is slechts gebaseerd op een tweetal studies met lage
bewijskracht. Er is een duidelijke behoefte aan overtuigend bewijs dat
paracetamol even effectief is als NSAID's in pijnbestrijding bij patiënten met
acute musculoskeletale syndromen. De onderzoeksgroep hoopt met de PanAM Studie
een hoog 'level of evidence' (A2) studie de vraag te beantwoorden of patienten
met acute musculoskeletale syndromen behandeld dienen te worden met paracetamol
of met NSAID's. Naast de vraag welk analgeticum het meest effectief is bij deze
patiënten is allicht nog belangrijker het feit dat beide medicijnen ernstige
bijwerkingen kunnen hebben.
Paracetamol is een analgeticum en een antipyreticum met een onbekend exact
werkingsmechanisme. Het dient bedachtzaam te worden gebruikt, gezien
paracetamol een van de belangrijkste oorzaken is van leverfalen wereldwijd.
Redenen hiervoor zijn, dat paracetamol frequent in de thuissituatie wordt
gebruikt en veelal onderdeel is van combinatiepreparaten zonder dat de
gebruiker hiervan op de hoogte is.
NSAID's zijn medicijnen met analgetische, antipyretische en anti-inflammatoire
eigenschappen. Ze onderdrukken het enzym cyclo-oxygenase (COX), wat de vorming
van prostaglandines en thromboxane katalyseert. In het proces van pijn zorgen
prostaglandines voor lokale vasodilatatie en verhoogde permeabiliteit van
capillairen, leidend tot oedeemvorming. Andere effecten zijn verhoogde
gevoeligheid van lokale sensibele zenuwen en stimulatie van het
temperatuurcentrum in de hypothalamus, wat koorts kan veroorzaken. De lokale
inflammatoire processen kunnen schade aan kraakbeen en botweefsel veroorzaken.
Zoals beschreven in het 'Farmacotherapeutisch Kompas' zijn indicaties voor het
voorschrijven van NSAID's onder andere traumatische stoornissen als distorsies
of kneuzingen. NSAID's kunnen ernstige bijwerkingen hebben, met name bij oudere
patiënten, zoals gastro-intestinale bloedingen, nierinsufficientie,
bronchospasme en hartfalen. Volgens de HARM Studie, verricht in 21 Nederlandse
ziekenhuizen, is 5.6% van alle niet-geplande jaarlijkse opnames in de
ziekenhuizen gerelateerd aan medicijngebruik. Deze cijfers zijn internationaal
vergelijkbaar. De helft van al deze opnames zijn potentieel te voorkomen. De
medicijnen die het meest frequent zijn betrokken bij deze potentieel te
vermijden opnames zijn, naast anticoagulantia, de NSAID's. Redenen voor
ziekenhuisopnames zijn voornamelijk gastro-intestinale problemen (6.6%
gastro-intestinale bloeding) en cardiovasculaire problemen. Van de potentieel
te voorkomen opnames, herstelde 70% van de patienten volledig, echter 6.3%
overleed en 9.3% ervoer een beperking ("disability") na ontslag. Van 14% van de
uitkomst onzeker.

Naast de behoefte aan wetenschappelijke onderbouwing van de meest effectieve
behandeling van pijn na acute musculoskeletale syndromen, is het
bijwerkingenprofiel van beide medicijnen van groot belang.
De hypothese van de PanAM Studie is: paracetamol is even effectief als NSAID's
bij de behandeling van pijn bij acute musculoskeletale syndromen, maar met een
lagere incidentie van bijwerkingen. Als de huidige studie kan aantonen dat
paracetamol even effectief is als NSAID's bij deze patientenpopulatie, zou dit
een zeer bruikbaar supplement zijn voor de CBO richtlijn "Pijnbehandeling bij
traumapatienten in de spoedzorgketen" en een evidence-based manier opleveren om
het gebruik van NSAID's en gerelateerde bijwerkingen en additionele kosten
omlaag te kunnen brengen.

Het doel van het huidige onderzoek is om drie methoden van farmacologische
pijnbehandeling te vergelijken bij patienten met acute musculoskeletale
syndromen die zich presenteren op de Spoedeisende Hulp en in een
huisartsenpraktijk. De strategieen van de behandeling van pijn die vergeleken
worden zijn paracetamol, diclofenac en de combinatie van paracetamol en
diclofenac.

De studie is een dubbel-blind, gerandomiseerde trial met non-inferiority en
superiority design.

Randomisering
Patienten worden geloot voor een van drie mogelijke farmacologische
behandelingsmogelijkheden. Dit geschiedt op een gerandomiseerde wijze met een
computer-gegenereerde randomisatielijst en geblindeerd voor patienten,
behandelend arts en andere stafleden, evenals de onderzoekers.
Om gelijke toewijzingen van behandeling te garanderen tussen de groepen van
proefpersonen jonger dan 60 jaar en ouder dan 60 jaar, zal en
blok-randomisatieschema worden gehanteerd. Alle patienten worden geanalyseerd
op basis van een intention to treat analsye.

Studie medicatie
Het moment van de eerste pijnscore en toediening van de studiemedicatie op de
afdeling Spoedeisende Hulp of in de huisartsenpraktijk wordt gemarkeerd als T0.
Alle studiemedicatie wordt oraal toegediend. Alle tabletten hebben een identiek
uiterlijk, vooraf door de apotheek geproduceerd en geleverd. Distributie en
controle van studiemedicatie op de afdeling Spoedeisende Hulp van het AMC en in
Gezondheidscentrum Gein valt onder de verantwoordelijkheid van de apotheek in
het AMC, welke uitgebreide ervaring heeft met geneesmiddelenonderzoek. Alle
patienten ontvangen twee tabletten X en een tablet Y. Tablet X bevat
paracetamol 500 mg of paracetamol-placebo. Tablet Y bevat diclofenac 50mg of
diclofenac-placebo. Omdat de pakketjes studiemedicatie van tevoren zijn
gefabriceerd en verpakt zijn de de mogelijke combinaties die een patient kan
krijgen:
1. paracetamol 1000 mg + diclofenac-placebo
2. paracetamol 1000 mg + diclofenac 50 mg
3. paracetamol-placebo + diclofenac 50 mg
De combinatie paracetamol-placebo + diclofenac-placebo is niet mogelijk, gezien
het als niet-ethisch wordt beschouwd patienten met pijn analgetica te onthouden.

Naast de studiemedicatie krijgen alle patienten Omeprazol 20 mg oraal (een
proton pomp remmer), niet-geblindeerd. De CBO-richtlijn "NSAID gebruik en
preventie van maagschade" adviseert om bij alle patienten ouder dan 70 jaar een
protonpompremmer voor te schrijven, evenals bij alle patiënten met een
voorgeschiedenis van peptische ulcera of onbehandelde H. pylori infectie.
Protonpompremmers zouden ook moeten worden voorgeschreven bij patienten ouder
dan 60-70 jaar, gebruik van anticoagulantia, ernstige reumatoide artritis,
hartfalen of diabetes, gebruik van corticosteroïden of SSRI's. Gezien we alle
patienten identiek willen behandelen, heeft de onderzoeksgroep ervoor gekozen
protonpompremmers te geven aan alle proefpersonen. Het alternatief (alle
patienten met een hoger risico op NSAID-gerelateerde gastro-intestinale
bijwerkingen te excluderen) is geen optie, gezien we uitermate geinteresseerd
zijn in de groep oudere patiënten binnen een geplande subgroep analyse.
Bij ontslag krijgen alle patienten een pakketje studiemedicatie mee naar huis.
Dit zal dezelfde combinatie (geblindeerde) studiemedicatie bevatten als op de
afdeling Spoedeisende Hulp of bij de huisartsenpraktijk is toegediend en
voorgeschreven voor een duur van drie dagen. Proefpersonen zullen gedurende
drie dagen vier maal daags twee tabletten X nemen en drie maal daags tablet Y.
Mogelijke combinaties zijn:
1. 4dd paracetamol 1000 mg + 3dd diclofenac-placebo
2. 4dd paracetamol 1000 mg + 3dd diclofenac 50 mg
3. 4dd paracetamol-placebo + 3dd diclofenac 50 mg
Hiernaast nemen alle patiënten een protonpompremmer (omeprazol 20 mg) een keer
per dag gedurende drie dagen.
Dit betekent dat alle patienten mee naar huis krijgen een pakket met daarin 22
tabletten X, 8 tabletten Y en 2 tabletten Omeprazol.

Dataverzameling
Alle patienten die worden geincludeerd worden ingevoerd in een coderingstabel.
De code die aan een patient wordt gekoppeld zal worden ingevoerd in het
electronisch CRF, waarin alle baseline karakteristieken en primaire en
secundaire uitkomsten worden ingevoerd door de behandelend arts,
onderzoeksverpleegkundige, coordinerend onderzoeker of onderzoeksmedewerker
(welke van tevoren getraind zijn in dataverzameling). Pijn zal worden gemeten
op het moment van inclusie en op vaststaande tijden hierna; 30, 60 en 90
minuten na toediening van medicatie (T30, T60 en T90). Pijnscores worden
gemeten met behulp van Numerical Rating Scales (NRS) en worden gemeten in rust
en bij actieve of passieve beweging van de aangedane extremiteit. Wanneer
pijnbestrijding onvoldoende blijkt te zijn en de patiënt of behandelend arts
additionele pijnmedicatie wenst te krijgen respectievelijk geven, wordt dit
genoteerd in het eCRF. De keuze van additionele pijnmedicatie ligt bij de
behandelend arts en zal bestaan uit Tramadol of Morfine oraal, eventueel
Fentanyl of Morfine intraveneus (wanneer patient zich op de Spoedeiesnde Hulp
presenteert). Op dezelfde momenten als dat de pijn wordt gemeten (dus T30, T60
en T90) wordt patient gevraagd naar potentiele bijwerkingen. Na de vragen
behorend bij T90 zal de patient ontslagen worden vanaf de afdeling Spoedeisende
Hulp of de huisartsenpraktijk (zodra ook de reguliere zorg is afgerond).
Patienttevredenheid over pijnbestrijding zal worden gemeten en genoteerd in de
eCRF gebruik makend van een 5-punts Likert Scale. Alle patienten nemen een
pijndagboekje met duidelijke mondelinge en schriftelijke instructies mee naar
huis. Hierin kunnen patienten hun pijnscores documenteren middels de NRS,
evenals mogelijke bijwerkingen die zij ervaren en een EQ5D vragenlijst. Ook
krijgen ze een kopie van een getekend patienteninformatiebrief mee naar huis
(waarin de contactgegevens van de onafhankelijk arts zijn verwerkt). Na 1-3
dagen neemt een onderzoeksmedewerker contact met de patienten op om alle data
te evalueren, vragen te beantwoorden en een afspraak te maken om het
pijndagboek en eventuele overgebleven studiemedicatie in ontvangst te nemen,
dit zal in persoon gebeuren of door middel van een gefrankeerde enveloppe,
meegegeven aan de patient bij start deelname aan studie. Overgebleven
studiemedicatie zal worden overgedragen aan de ziekenhuisapotheek van het AMC.
Het derde contact met de patient zal bij het huisbezoek zijn of telefonisch na
5-8 dagen. Dan wordt nogmaals gevraagd hoe het gaat met de patient, of er
bijwerkingen zijn en hoe het met de pijn gaat. Een maand na inclusie in de
studie zal een onderzoeksmedewerker nog voor de laatste maal telefonisch
contact hebben met de patiënten. In dit contact worden wederom eventuele vragen
beantwoord, wordt gevraagd de EQ5D nogmaals door te nemen en zal gevraagd
worden naar eventueel ziekteverzuim, ziekenhuisbezoeken of huisartsbezoeken of
andere bijzonderheden die zich de afgelopen maand hebben voorgedaan. Na dit
contact eindigt voor de patient de deelname aan de studie.


Van patienten die worden geexcludeerd wordt genoteerd om welke reden de patient
wordt geexcludeerd, andere gegevens worden niet gedocumenteerd.

De drie mogelijke interventies waarvoor patienten kunnen worden geloot zijn (zoals reeds beschreven onder het kopje 'studie design'): 1. Paracetamol 1000mg + Diclofenac-placebo 2. Paracetamol-placebo + Diclofenac 50mg 3. Paracetamol 1000mg + Diclofenac 50mg Alle studiemedicatie zijn geblindeerd voor de patient, de behandelend arts en verpleegkundigen en al de andere klinische of onderzoeksstafleden. Alle patienten zullen (ongeblindeerd) Omeprazol 20 mg ontvangen. Alle studiemedicatie wordt oraal gegeven. Na ontslag vanaf de afdeling Spoedeisende Hulp of de huisartsenpraktijk, zullen patienten dezelfde combinatie van (geblindeerde) studiemedicatie ontvangen als dat zij gekregen hebben, volgens een schema gedurende drie opeenvolgende dagen. De mogelijke schema's zijn: 1. 4dd Paracetamol 1000 mg + 3dd Diclofenac-placebo 2. 4dd Paracetamol 1000 mg + 3dd Diclofenac 50 mg 3. 4dd Paracetamol-placebo + 3dd Diclofenac 50 mg Alle studiemedicatie is geblindeerd, behalve de Omeprazol 20 mg, welke de patienten een keer per dag nemen gedurende de drie dagen waarop de studiemedicatie wordt gebruikt.

Alle patienten die deelnemen aan de study riskeren het optreden van bekende
bijwerkingen van de medicatie waarvoor zij hebben geloot, zoals beschreven in
de IB tekst. Het risico hierop is gelijk aan of zelfs kleiner dan in de
dagelijkse praktijk, gezien alle deelnemende patienten een protonpompremmer
krijgen om te beschermen tegen de meest voorkomende bíjwerkingen,
gastro-intestinale schade door NSAID gebruik.