Een Fase 3, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, multicenter, dubbelblind onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van telotristat etiprate (LX1606) bij patiënten met carcinoïd syndroom

1. Patiënten >=18 jaar op het moment van het screeningbezoek;2. Alle patiënten met voortplantingsvermogen moeten ermee instemmen om tijdens de studie en gedurende 12 weken na het follow-up bezoek een adequate anticonceptiemethode te gebruiken (gedefinieerde foutmarge dient minder dan 1% per jaar te zijn). Adequate anticonceptiemethoden voor de patiënt of partner zijn condooms met zaaddodende gel, diafragma met zaaddodende gel, spiraaltje, chirurgische sterilisatie, vasectomie, orale anticonceptiepil, depotinjecties met progesteron, progesteron implantaat en onthouding. Opmerking: Voor vrouwen: Vruchtbare vrouwen worden gedefinieerd als vrouwen die geen chirurgische sterilisatie hebben ondergaan, of die niet als postmenopauzaal worden beschouwd. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als afwezigheid van menstruatie gedurende ten minste 2 jaar. Is geen duidelijke postmenopauzale voorgeschiedenis voorhanden, dan kunnen resultaten van een follikelstimulerend hormoon (FSH) > 50 IU/L tijdens de screening als bevestiging worden beschouwd.;3. Histopathologisch bevestigde, goed gedifferentieerde metastatische neuro-endocriene tumor (NET) bevestigd door computertomografie (CT-scan), magnetische resonantie beeldvorming (MRI-scan) of radionuclide beeldvorming;4. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van CS en voldoen aan 1 van de volgende 2 criteria:
• op dit moment SSA-therapie ontvangen met LAR/depot/infusie voor de behandeling van CS, een stabiele dosis hebben, gemiddeld minder dan 4 stoelgangen per dag en >=1 van de volgende tekenen/symptomen van CS hebben:
a. consistentie van dagelijkse ontlasting >=5 op de Bristol-stoelgangschaal (Bijlage D van het protocol) gedurende >= 50% van de dagen tijdens de run-in periode, of
b. gemiddelde dagelijkse bloosfrequentie van >=2, of
c. gemiddelde dagelijkse waardering van >=3 voor buikpijn, of
d. misselijkheid op >=20% van de dagen, of
e. u5-HIAA > ULN;• Ontvangt de patiënt op dit moment geen SSA-behandeling, dan moet hij/zij >=1 van de volgende tekens/symptomen van CS vertonen:
a. consistentie van dagelijkse ontlasting >=5 op de Bristol-stoelgangschaal (Bijlage D in protocol) gedurende >= 50% van de dagen tijdens de run-in periode, of
b. gemiddelde dagelijkse bloosfrequentie van >=2, of
c. gemiddelde dagelijkse waardering van >=3 voor buikpijn, of
d. misselijkheid op >=20% van de dagen, of
e. u5-HIAA > ULN
f. huidig gemiddelde van >=4 stoelgangen per dag;5. De patiënt is in staat en bereid om voorafgaand aan deelname aan enige aan het onderzoek gerelateerde procedure een schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Patiënten die een van de volgende criteria zullen worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:;1. Aanwezigheid van diarree toegeschreven aan een voorwaarde anders dan CS waaronder, maar niet beperkt tot, vetmalabsorptie of galzuur malabsorptie.;2. Aanwezigheid van >12 waterige stoelgangen per dag geassocieerd met volumecontractie, dehydratie of hypotensie, overeenkomend met een klinisch Verner-Morrisson-syndroom, naar oordeel van de onderzoeker;3. Positief resultaat bij onderzoek van de ontlasting naar darmpathogenen, pathogene ova of parasieten, of Clostridium difficile tijdens de screening;4. Karnofsky-score van <=60% (zie Bijlage C);5. Klinische laboratoriumwaarden voor hematologie (tijdens screening):
• absolute neutrofielentelling (ANC) <=1500 cellen/mm3, of
• bloedplaatjes <=75.000 cellen/mm3, of
• hemoglobine (Hgb) <=9 g/dL voor mannen en <=8 g/dL voor vrouwen;6. Dusdanige laboratoriumwaarden voor de lever (tijdens de screening) dat:
• aspartaat-transaminase (AST) of alanine-aminotransferase (ALT):
a. >=5,5 x ULN indien de patiënt een gedocumenteerde voorgeschiedenis van levermetastases heeft, of
b. >=2,5 x ULN indien de patiënt geen gedocumenteerde voorgeschiedenis van levermetastases heeft
• totale bilirubine >1,5 x ULN (tenzij de patiënt een gedocumenteerde voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert heeft), of
• alkaline-fosfatase (ALP) >=5 x ULN, indien de totale bilirubine >ULN
a.geen bovengrens voor de ALP-waarde indien de totale bilirubine <=ULN;7. Serumcreatinine >=1,5 x ULN;8. Behandeling met enige tumorgerichte therapie, met inbegrip van, maar niet beperkt tot: interferon, chemotherapie, mTOR inhibitors <=4 weken voorafgaand aan de screening, of leverembolisatie, radiotherapie, radiogelabelde SSA, en/of tumor-debulking <=12 weken voorafgaand aan de screening;9. Grote operatie, gedefinieerd als procedure waarbij algehele narcose of grote regionale anesthesie vereist is, binnen 8 weken voorafgaand aan de screening;10. Voorgeschiedenis van short bowel syndrome (SBS);11. Huidige klachten over constipatie of voorgeschiedenis van chronische of idiopathische constipatie binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening;12. Positieve zwangerschapstest of zwangere of borstvoedende vrouwelijke patiënten;13. Levensverwachting <12 maanden vanaf het screeningbezoek;14. Aanwezigheid tijdens de screening van enige klinisch significante bevindingen in de medische voorgeschiedenis of bij lichamelijk onderzoek (in verhouding tot patiëntenpopulatie) die, naar mening van de onderzoeker of de Medische Monitor, de veiligheid van de patiënt of de uitkomst van het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen;15. Enige andere klinisch significante laboratoriumafwijking tijdens de screening die de veiligheid van de patiënt of de uitkomst van het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen;16. Klinisch significante aritmie, bradycardie of tachycardie die de veiligheid van de patiënt of de uitkomst van het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen;17. Voorgeschiedenis van drug- of alcoholmisbruik (DSM-IV Criteria for Substance-Related Disorders12) binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening;18. Toediening van een experimenteel middel binnen 30 dagen van de screening of van een experimenteel therapeutisch eiwit of antilichaam binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening;19. Patiënten die momenteel zijn opgenomen in een instelling op grond van een bevel afgegeven door rechterlijke of bestuurlijke autoriteiten