Behandeling van de idiopathische ziekte van Parkinson met zestig minuten blootstelling aan licht met specifieke golflengte in de avond

De idiopathische ziekte van Parkinson en het circadiane systeem:
De ziekte van Parkinson (ZvP) wordt traditioneel beschreven als een
neurodegeneratieve stoornis die de dopaminerge functie van het nigrostriatale
dopamine (NSD) systeem aantast, met als gevolg de kenmerkende motorische
symptomen van rigiditeit, bradykinesie en tremor. Het neurodegeneratieve proces
is niet beperkt tot het NSD systeem, maar tast ook andere systemen aan [1] en
veel PD patiënten ervaren een scala aan non-motorische symptomen, waaronder
cognitieve, stemmings- en slaapstoornissen [1, 2]. Zowel de motorische als de
non-motorische symptomen hebben een negatieve impact op de kwaliteit van leven
en het dagelijks functioneren van parkinsonpatiënten [3-6].
De behandeling van de ZvP is voornamelijk gebaseerd op suppletie van dopamine
(DA) in de vorm van de DA precursor levodopa of een DA agonist. Helaas reageren
niet alle symptomen op dopaminerge behandeling, en de effectiviteit van deze
middelen neemt af met het voortschrijden van de ziekte [7]. Daarnaast kunnen
levodopa en DA agonisten bijwerkingen geven, zoals responsfluctuaties en
dyskinesieën [7]. Onderzoek naar een alternatieve behandelvorm voor de
motorische en non-motorische symptomen van de ZvP is dan ook noodzakelijk.
Onderzoek naar het circadiane systeem heeft aangetoond dat een desynchronisatie
van het circadiane ritme depressieve symptomen en slaapstoornissen kan
veroorzaken [8, 9]. Bij de ZvP komen slaapstoornissen en depressieve symptomen
vaak gelijktijdig voor [10, 11]. Dit wijst op een verstoring van het circadiane
systeem als een gemeenschappelijke onderliggende factor. Het centrum van het
circadiane systeem is de circadiane *pacemaker*, die gelokaliseerd is in de
suprachiasmatische nucleus (SCN) van de hypothalamus. Het endogene ritme van de
SCN verschilt enigszins van de dag-nacht cyclus van 24 uur, en moet dus
gelijkgesteld worden door signalen van buitenaf (of *zeitgeber*s), zoals licht,
activiteit en voeding [12]. Licht geeft het signaal dat het dag is, door
excitatie van gespecialiseerde melanopsine bevattende ganglioncellen in de
retina, die naar de SCN projecteert via de retino-hypothalame tractus [8]. De
SCN geeft uitgaande signalen aan hersengebieden die betrokken zijn bij de
regulatie van gedrag, lichaamstemperatuur, autonome en neuroendocriene
systemen, waaronder de secretie van melatonine door de epifyse [8]. De secretie
van melatonine wordt geïnhibeerd door de SCN gedurende de lichtcyclus, maar de
SCN bevat ook melatonine receptoren die het vuren van de SCN inhiberen,
waardoor er een negatieve feedback loop ontstaat [13, 14].
Er is gesuggereerd dat een verstoring van het circadiane bijdraagt aan de
ontwikkeling en progressie van de ZvP [15]. Het evenwicht tussen melatonine en
dopamine, die functioneel gezien een tegengestelde werking hebben in de
regulatie van dag-nacht activiteit, lijkt een belangrijke rol te spelen in dit
proces [16]. In een diermodel van de ZvP verslechterde het motorisch
functioneren na toediening van exogeen melatonine [17]. In een andere studie
leidde injectie van zeer kleine hoeveelheden levodopa of melatonine antagonist
in het corpus vitreum van ratten met een experimenteel geïnduceerde ZvP tot een
verbetering van de motorische functie, wat suggereert dat de retina betrokken
is [18]. Bij parkinsonpatiënten die behandeld worden met levodopa is een
faseverschuiving van het circadiane ritme geobserveerd in vergelijking tot
gezonde controles en de novo parkinsonpatiënten [19-21]. De invloed van
circadiaan disfunctioneren op de veelvoorkomende slaap-waakstoornissen bij de
ZvP is recent onderzocht in een experimenteel model van de ZvP in
niet-menselijke primaten [22]. De resultaten van dit onderzoek suggereren dat
DA depletie van het NSD systeem het circadiaan systeem ervan weerhoudt om
effectief ritmische locomotore slaap-waak activiteit aan te sturen [22].
Het circadiane systeem lijkt een belangrijke rol te spelen in de ZvP, en zou
daarom mogelijk een aangrijpingspunt vormen voor een alternatieve behandeling
voor deze ziekte. Lichttherapie werkt als een sterke zeitgeber en kan het
circadiane ritme herstellen [23, 24]. Lichttherapie zou op deze wijze positieve
effecten kunnen hebben op zowel de motorische als non-motorische symptomen van
de ZvP.

Achtergrond:
Dit onderzoek heeft als doel om de veiligheid en effectiviteit van een
niet-invasieve lichttherapie lamp te onderzoek, als toevoeging aan de
dopaminerge behandeling voor de ZvP.
De positieve effecten van lichttherapie zijn onderzocht in zowel preklinisch
als klinisch onderzoek. In een experimenteel model van de ZvP in ratten leidde
continue blootstelling aan licht tot een significante verbetering van het
motorisch functioneren [17]. Bij Parkinsonpatiënten zijn de effecten van
lichttherapie onderzocht in diverse pilorstudies en één retrospectief,
open-label onderzoek [16, 25-27]. Deze onderzoeken toonden aan dat
lichttherapie een positief effect zou kunnen hebben op het motorisch
functioneren, slaapproblemen en de stemming bij parkinsonpatiënten [16, 25-27].
Een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek naar het effect van
lichttherapie bij de ZvP ontbreekt echter nog.
In het verleden werd in het onderzoek naar lichttherapie gebruik gemaakt van
polychroom licht met een breed spectrum en hoge intensiteit (* 10.000 Lux).
Recent onderzoek heeft aangetoond dat blootstelling aan small-spectrum, blauw
licht, effectiever is in de suppressie van melatonine dan licht met een langere
golflengte [28]. Bij parkinsonpatiënten, die een faseverschuiving van hun
circadiane ritme hebben [19-21], zou blauw licht mogelijk effectiever zijn in
het herstellen van het circadiane ritme dan polychroom licht [29].
Ongepubliceerde pilot data van onderzoek met parkinsonpatiënten suggereert dat
blauw licht verbetering geeft, maar groen licht mogelijk nog effectiever is
[30, 31]. De hoge intensiteit van 10.000 Luc die in eerder studies wordt
gebruikt, kan leiden tot staren en bijwerkingen zoals hoofdpijn,
misselijkheid,m gejaagdheid en geïrriteerde ogen[32]. Optimaliseren van de
golflengte van het licht zou niet alleen de effectiviteit van de lichttherapie
kunnen verbeteren, maar ook een vermindering van de intensiteit van het licht
mogelijk maken, met als gevolg minder bijwerkingen [32]. Daarom zal er in deze
studie onderzoek gedaan worden naar de effectiviteit van licht met een medium
golflengte (van ~460 * 570 nm) en een intensiteit van 1300 Lux.

Het primaire doel van deze studie is het beoordelen of lichttherapie met
SpectraMax lamp die licht verspreid met een spectrum van blauw/groen licht (450
* 570 nm) en een intensiteit van ongeveer 1300 Lux, effectiever is in het
verminderen van de primaire motorische en non-motorische symptomen van de ZvP,
dan een controlelamp die polychroom licht verspreid met een intensiteit van 100
Lux. Deze studie houdt rekening met de laatste ontwikkelingen op het gebied van
het circadiane functioneren en lichttherapie, in een poging de potentiële
effectiviteit van lichttherapie in de behandeling van de ZvP vast te stellen.

Dit betreft een multicenter, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie..
De studie wordt verdeeld in drie perioden: screening, behandeling en follow-up.
Na de formele screening zal er een baseline-meting van twee weken zijn, die
wordt gevolgd door een behandelingsperiode van zes maanden. Aan het einde van
de behandelperiode wordt de lamp geretourneerd. Eén maand later zal de
deelnemer terugkomen voor een follow-up meting.
De screening vindt plaats bij het eerste polikliniek bezoek. Deelnemers krijgen
aansluitend een baseline-meting. Zij krijgen hierbij een slaapdagboek en
actimeter voor een baseline-meting van hun slaap en activiteit gedurende twee
weken. Aan het einde van deze baseline-meting zal de onderzoekscoördinator op
huisbezoek gaan om de actiwatch en het slaapdagboek op te halen. Patiënt die de
meting hebben volgens afspraak hebben volbracht zullen gerandomiseerd worden
naar de experimentele of controlegroep. De onderzoekscoördinator zal de
lichttherapie-lamp installeren en de deelnemer instrueren de lamp één maal
daags in de avond gedurende een uur te gebruiken conform de verstrekte
instructies.
De behandelperiode duurt 6 maanden. Meting van primaire motorische en
niet-motorische symptomen vindt plaats bij de baseline-meting en op Maand 1, 3
en 6 Behandelbezoek (of eerder, bij een bezoek na vroegtijdige beëindiging van
de studie), en bij het Follow-upt bezoek na zeven maanden. Het slaapdagboek en
de actigrafie worden herhaald in de twee weken voor het Behandelbezoek van
Maand 3 en 6.
In totaal vinden er dus vijf polikliniek-bezoeken plaats: één screenings- en
baseline-meting, drie behandelmetingen en één follow-up meting (zie tabel 2 en
3 van het protocol). Voor alle metingen geldt dat patiënten gezien worden in de
ochtend. Gedurende de onderzoeksperiode zal een standaard speling van +/- vijf
dagen toegestaan worden voor het plannen van metingen. De onderzoekscoördinator
zal twee keer per maand telefonisch contact hebben met de deelnemers tot de
zesde maand. Alle afspraken zullen plaatsvinden in de ochtend. Bij afname van
de UPDRS wordt rekening gehouden met het medicatieschema van de dopaminerge
medicatie; niet eerder dan 1 uur na de laatste dosis, en niet later dan 1 uur
vóór de volgende geplande dosis.

Deelnemers in de experimentele groep zullen de SpectraMax lamp gebruiken. Deze verspreidt een gecombineerd specttrum van blauw/groen licht (460 - 570 nm) met een totale straling van ongeveer 400 µW/cm2. De controlegroep krijgt een lamp met een uiterlijk dat identiek is aan de SpectraMax lamp, maar die polychroom licht met een breed spectrum en een straling van ongeveer 50 µW/cm2 (100 lux) verspreid. Van deze lichttherapie wordt minder effect verwacht. Deelnemers zullen dagelijks gedurende zestig minuten aan de lamp worden blootgesteld gedurende zes maanden.

Bij de stralingsniveaus van de gebruikte lampen zijn dermatologische risico*s
minimaal. De Spectramax lichttherapie-lamp is gekenmerkt is als behorende tot
de Risico Groep 0 conform de internationale standaarden, IEC 62471:2006, wat
duidt op geen risico op photobiologische schade. Stralingsschade aan de cornea,
lens of retina treedt ook pas op bij een veel hogere milliwat-tot-watt
blootstelling. Veiligheid van de ogen bij gebruik van lampen die licht met een
intensiteit van 6000 lux verspreiden is onderzocht in een populatie met gezonde
ogen die gedurende vijf jaar lichttherapie toepasten in het najaar. Bij
uitgebreid optometrisch onderzoek werden in deze populatie geen nadelige gezien
(Gallin et al., 1995; Gorman et al., 1993). De lampen in deze studie hebben een
intensiteit van 2000 lux. De experimentele en controle-lamp hebben een
gemiddelde straling die ver beneden de 10-mW/cm2*sr veiligheidsgrens voor
aaneensluitend kijken in de lamp ligt (zie Sliney raporten).
De afgelopen 25 jaar is lichttherapie met helder fluorescerend licht en LED
licht gestest in vele individuen en serieuze bijwerkingen zijn niet
gerapporteerd. De meest voorkomende bijwerking van lichttherapie is irritatie
of agitatie, die verdwijnt na staken van de lichttherapie, of bij vermindering
van de dagelijkse duur van de therapie. Bij de deelnemers zal nauwlettend
gekeken worden of dergelijke bijwerkingen optreden en de lichttherapie zal
verminderd of gestopt worden als deze bijwerkingen optreden.
Gedurende het onderzoek zullen instructies schriftelijk verstrekt worden.
Potentiële bijwerkingen worden besproken, en deelnemers krijgen de instructie
om contact op te nemen met de onderzoekers in het geval van vragen of
bijwerkingen. Indien continueren van deelname een negatief effect kan hebben op
de veiligheid of het welzijn van de patiënt, zal deelname aan het onderzoek
door de onderzoeker beëindigd worden.