Lange termijn, multicentra, eenarmige, openlabel extensiestudie van de MERIT-1 studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid te beoordelen van macitentan bij proefpersonen met inoperabele chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH)

Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensive (CTEPH) is een van de
belangrijkste oorzaken van ernstige pulmonale hypertensie (PH). Het ontwikkelt
zich door pulmonale embolisme dat leidt tot obstructie in de aftakkingen van de
longslagader. Het pulmonale embolisme (PE) is hierbij geassocieerd met
onvolledige oplossing van een trombus, de formatie van fibrose en het
veranderen van de pulmonale bloedvaten. Als gevolg hiervan stijgt de pulmonale
vasculaire weerstand (PVR), hetgeen leidt tot PH en progressief
rechterhartfalen[Jenkins 2012]. CTEPH behoort tot WHO groep 4 [Simonneau 2009].

Pulmonale endarterectomie (PEA) is de standaardbehandeling voor CTEPH and
representeert een potentiele curatieve optie in daarvoor geschikte patiënten.
[Jamieson 2003]. Echter, veel patiënten met CTEPH worden als inoperabel
beschouwd als gevolg van een voornamelijke distale trombo embolische patologie,
of concomiterende kleine aderen arteriopathie. Daarom is er een grote behoefte
aan medische behandeling voor CTEPH patiënten die inoperabel zijn.

Histopathologische studies van vasculaire veranderingen in CTEPH hebben
vasculaire laesies geïdentificeerd gelijk aan laesies die in idiopathische PAH
(iPAH) worden gezien [Galiè 2006]. Er is ook bewijs dat in met name CTEPH
proefpersonen, met een voornamelijke distale PAH-gelijke arteriopathie,
voordeel behaald kan worden met vasodilaterende farmacotherapie. [Jaïs 2008].

Zoals in PAH, zijn er ET-gemedieerde vasculaire veranderingen aangetoond in
diermodellen van CTEPH. Ook zijn er verhoogde ET concentraties en een verhoogde
expressie van ETB receptoren gevonden in CTEPH patienten.
Vanwege deze redenen, lijkt een ERA een potentiële behandelmethode voor
inoperabele CTEPH.

Macitentan (ACT-064992) si een oraal actieve, niet peptide, potente duale
endotheline (ET) ETA en ETB receptor antagonist (ERA) in klinische
ontwikkeling. Endotheline receptor antagonisten worden ontwikkeld voor een
variateit aan ziekten geassocieerd met de schadelijke effecten van ET, met name
in pulmonale en cardiovasculaire gebied.

Deze studie heeft als doel het effect van macitentan in de CTEPH populatie te
onderzoeken. Macitentan is een ERA die een hogere potentie heeft getoond dan
bosentan in niet klinische in vivo studies [Macitentan IB].

Veiligheidsdoel
- Het evalueren van de lange termijn veiligheid en verdraagbaarheid van
macitentan 10mg in proefpersonen met inoperabele CTEPH.
Werkzaamheidsdoel
- Het evalueren van de lange termijn werkzaamheid van macitentan 10mg op de
inspanningscapaciteit en de functionele klasse.

De studie is een multicentra, eenarmige openlabel (OL) fase 2 extensie studie
om de lange termijn veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van macitentan
in proefpersonen met inoperabele CTEPH te beoordelen.

De studie zal worden uitgevoerd in ongeveer 60 centra in ongeveer 15 landen. 78
proefpersonen (mannen of vrouwen) van de DB AC055E201/MERIT-1 studie zullen aan
deze OL studie meedoen. Proefpersonen gaan over van de AC055E201/MERIT-1 studie
naar deze OL studie zonder hierbij te weten met welke studiemedicatie zij in de
voorgaande studie zijn behandeld (macitentan 10mg of placebo).

Proefpersonen die de 24 weken van de DB MERIT-1 studie hebben afgerond zoals
gepland kunnen meedoen aan de MERIT-2 OL extensiestudie.

De studiemedicatie is macitentan in de dosering van 10mg

Verrichtingen die tijdens de inclusievisite worden gedaan zijn:
Lichamelijk onderzoek (inclusief vitale parameters, bepalen van de WHO
functionele klasse
6 minuten looptest, borg kortademigheids index evaluatie en volledige
laboratoriumtesten (waarvoor bloed bij de patient wordt afgenomen) Visit 5/week
24 van de MERIT-1 studie kan op dezelfde dag gedaan worden als visite 1 van de
MERIT-2 studie. In dat geval hoeven de testen niet worden herhaald.

Lichamelijk onderzoek (inclusief vitale parameters),en volledige
laboratoriumtesten worden tijdens elke reguliere visite herhaald. 6MWT/borg
dyspnea index/bepaling WHO functionele klasse worden herhaald tijdens visite
3,4,5 eb de einde behandelingsvisite (maand 24).

Tussen de visits door moeten de patienten naar het ziekenhuis/lokaal
laboratorium komen voor een maandelijkse laboratoriumtest. Dit wordt gedaan om
lever aminotransferases en hemoglobine concentraties te monitoren. Als de
patient ver bij het ziekenhuis vandaan woont kunnen de maandelijkse
bloedsamples mogelijkerwijs worden afgenomen in een laboratorium dichtbij het
huis van de patient. Als de proefpersoon een vruchtbare vrouw betreft maakt
een serum zwangerschapstest deeluit van zowel de volledige laboratoriumtest als
de maandelijkse laboratoriumtesten.

Bijwerkingen van macitentan staan beschreven in de Investigator*s Brochure.

De uitvoering van dit onderzoek kan worden gerechtvaardigd doordat 10-50% van
de CTEPH patienten inoperable zijn als gevolg van een voornamelijke distale
trombo embolische pathologie, of concomiterende kleine aderen arteriopathie.
Daarom is er een grote behoefte aan medische behandeling voor CTEPH patiënten
die inoperabel zijn. Uiteraard is het belangrijk om de lange termijn effecten
(werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid) te weten te komen.