Onderzoeken van effect en doeltreffendheid van pyridostigmine op de spierkracht en het uithoudingsvermogen bij patiënten met SMA.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neurologische aandoeningen, congenitaal
- Neuromusculaire aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt in een verandering in nine-hole-peg test en MFM met en
zonder behandeling.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire uitkomsten zijn veranderingen in de uitkomst van de ESWT, ESBBT,
MRC sumscore, scorelijsten over dagelijkse activiteiten (SMA-FRS, SF=36,
PedsQL, PedsQL vermoeidheid, VAS, FSS en vermoeibaarheidsvragenlijsten), CMAP
en de aanwezigheid en verandering in decrementie bij repetitieve
zenuwstimulatie en bijwerkingen.
Achtergrond van het onderzoek
Proximale spinale spieratrofie (SMA) wordt gekenmerkt door progressieve
spierzwakte van de axiale en proximale spierengroepen en wordt veroorzaakt een
homozygote deletie van het survival motor neuron 1 (SMN1)- gen. Behandeling van
SMA is ondersteunend. SMA wordt gekenmerkt door degeneratie van de alpha motor
neuronen in de voorhoorn van het ruggenmerg. Recente onderzoeken in diermodelen
en patiënten met SMA tonen tevens anatomische en neurofysiologische
veranderingen in de neuromusculaire overgang (NMJ). NMJ dysfunctie kan
symptomen zoals krachtsvermindering en een verminderd uithoudingsvermogen
veroorzaken en op deze manier bijdragen aan symptomen bij patiënten met SMA.
Een algemeen bekend en veel gebruikte modulator en medicijn voor verbetering
van de transmissie in de neuromusculaire overgang is pyridostigmine, een
acetylcholine-esterase inhibitor. Onze hypothese stelt dat pyridostgimine de
neuromusculaire transmissie in patiënten met SMA kan verbeteren, waardoor
spierkracht en uithoudingsvermogen verbeteren.
Doel van het onderzoek
Onderzoeken van effect en doeltreffendheid van pyridostigmine op de spierkracht
en het uithoudingsvermogen bij patiënten met SMA.
Onderzoeksopzet
Placebogecontroleerd, dubbelblinde crossover trial met pyridostigmine
Onderzoeksproduct en/of interventie
Toewijzing van behandelvolgorde is dubbelblind. Eén groep krijgt 8 weken een behandeling met pyridostigmine, gevolgd door 1 week wash-out en 8 weken behandeling met placebo. De andere groep krijgt 8 weken een behandeling met placebo, gevolgd door 1 week wash-out en 8 weken behandeling met pyridostigmine. Pyridostigmine en placebo worden in een dosering van 2-3mg/kg, verdeeld over 4 doses per dag, gegeven gedurende de eerste drie dagen. Als de dosis getolereerd wordt dan zal de dosis opgehoogd worden naar 4 keer 4mg/kg per dag, gedurende dag 4 t/m dag 7. Als de dosis getolereerd wordt zal de dosis verder opgehoogd worden tot de volledige maximale dosis van 4 keer 6mg/kg per dag. Wanneer de dosering van 4 keer 6mg/kg per dag niet wordt verdragen vanwege bijwerkingen, dan mag de deelnemer de trial vervolgen in een lagere dosering mits veilig.
Inschatting van belasting en risico
SMA is een progressieve zieke waarbij er ernstige spierzwakte is en
uiteindelijk ademhalingszwakte.
SMA is een zeer invaliderende ziekte, met in de meeste gevallen, een verkorte
levensverwachting. Er zijn geen behandelingen die de symptomen kunnen
verminderen of de ziekte kunnen vertragen of genezen.
Acetylcholine-esterase-inhibitoren, zoals pyridostigmine, zijn door FDA- en CBG
goedgekeurde medicijnen voor de behandeling van aandoeningen met een
aangetoonde neuromusculaire overgangsstoornis. Pyridostigmine heeft minimale
bijwerkingen, zoals diarree, verhoogde slijmproductie, misselijkheid en zweten.
Ernstige bijwerkingen treden vrijwel alleen op bij overdosering. Deelnemers aan
deze studie moeten onder andere 4x repetitieve zenuwstimulatie ondergaan
gedurende de 18-weekse trial.
Ons inziens zijn de lasten en risico*s bij deelname aan deze trial minimaal en
verwaarloosbaar (risicoclassificatie volgens NFU= 'matig') en gerechtvaardigd
gezien het ernstige beloop van SMA.
Publiek
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584 CX
NL
Wetenschappelijk
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) diagnose SMA type 2, 3a, 3b of 4 op basis van het klinisch beeld en bevestigd met een homozygote deletie van het SMN1-gen; 2) mogelijkheid tot het afleggen van alle visits en procedures gedurende de trialperiode; 3) schriftelijk en mondeling informed consent >=18 jaar leeftijd; 4) schriftelijk en mondeling informed consent door ouders en/of voogd bij >=12 tot 18 jaar leeftijd; 5) Instaat om de tenminste 2 rondes achter elkaar de Nine Hole Peg test uit te voeren; 6) een maximale score van 80% op de Motor Function Measure
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) bewezen aandoening van de neuromusculaire overgang (lambert eaton myastheen syndroom, myasthenia gravis) naast SMA; 2) gebruik van medicatie die de neuromusculaire overgang beïnvloeden; 3) SMA type 1; 4) weerstand tegen het ondergaan van repetitieve zenuwstimualtie; 5) onvermogen tot afleggen van alle visits; 6) mechanicshe obstructie gastro-intestinaal, urogenitaal of galwegen; 7) klinisch significante laboratoriumveranderingen (elektrolyten, leverfunctie, nierfunctie, schildklierfucntie of bloedbeeld); 7) afwijkend elektrocardiogram; 8) zwangerschap; 9) allergie voor bromiden; 10) ernstige bronchiale astma (bij twijfel over de diagnose zal er contact opgenomen worden met de behandelende longarts of dienstdoende arts)
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-004369-34-NL |
| CCMO | NL38048.041.14 |