Een gerandomiseerde, dubbel-blinde, gecontroleerde, parallel-groep, mechanistische fase 4 interventie studie naar de effecten van 8 weken behandeling met de dipeptidyl peptidase-4 remmer (DPP-4I) linagliptine versus het sulfonylureum (SU) derivaat glimepiride op nier fysiologie en biologische markers in metformine behandelde patienten met type 2 diabetes mellitus (T2DM)

Diabetische nefropathie (of diabetische nierziekte) is een veel voorkomende
oorzaak van chronische nierinsufficiëntie en eindstadium nierfalen. Met het in
de wereld steeds frequenter voorkomen van obesitas en type 2 diabetes mellitus
(T2DM), zal ook het aantal patiënten met diabetische nierziekte de komende
jaren fors toenemen. Diabetische nefropathie is een multifactoriële aandoening,
waarbij factoren zoals chronische hyperglykemie, glycosyleringsproducten
(zogenaamde AGEs), oxidatieve stress, hypertensie, glomerulaire hyperfiltratie
en pro-inflammatoire cytokines. Grote prospectieve studies toonden aan dat
intensieve glucose en bloeddruk controle, de laatste voornamelijk met behulp
van medicijnen die ingrijpen in het renine-angiotensine-aldosteron-systeem
(RAAS), de progressie van diabetische nefropathie kan vertragen/stoppen, zowel
in T1DM en T2DM. Ondanks het veelvuldige gebruik van intensief multifactoriele
behandeling wordt diabetische nefropathie nog altijd veel waargenomen en
behandeld in de klinische praktijk. Dit wijst op een onvervulde behoefte aan
nieuwe of aanvullende renoprotectieve therapieen. Op basis van preklinische en
kleine studies bij niet-diabetes patienten met een normale nierfunctie, lijken
de incretine gebaseerde therapieën, te weten de glucagonachtige peptide-1
receptor agonisten en dipeptidylpeptidase-4-remmers, een aantrekkelijke optie.
Echter, tot op heden, is het het potentieel beschermend effect van deze nieuwe
geneesmiddelen onvoldoende onderzocht in humane diabetes. De huidige studie
beoogt de mechanistische en klinische effecten van DPP-4 remmers op de renale
fysiologie en biomarkers in T2DM patiënten te onderzoeken.

Hypothese: Behandeling met de DPP-4 remmer linagliptine, vergeleken met het
sulfonylureum (SU) derivaat glimepiride, werkt renoprotectief door verbetering
van de nuchtere en postprandiale renale hemodynamiek, daling van de bloeddruk
en het remmen van systemische laaggradige ontsteking in T2DM patiënten.

Primaire doelstelling: Het onderzoeken van de effecten van de DPP-4i
linagliptine versus het SU-derivaat glimepiride op de nuchtere en postprandiale
renale hemodynamiek (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) / effectieve renale
plasma flow) in patiënten met T2DM na 8 weken behandeling.

Secundaire doelstellingen: het bepalen van het effect van behandeling op
bloeddruk, hartfrequentie, tubulusfunctie en markers van nierbeschadiging

Verkennende doelstellingen: het exploreren van het effect van behandeling op
balans van het autonoom zenuwstelsel, systemische hemodynamische variabelen,
microvasculaire functie, arteriële vaatstijfheid, metabole/humorale biomarkers,
ontstekingsparameters, ACE- en DPP-4-activiteit, antropometrie en lichaamsvet

Een gerandomiseerde, dubbel-blinde, gecontroleerde, parallel-groep,
mechanistische fase 4 interventie studie naar de effecten van 8 weken
behandeling met de dipeptidyl peptidase-4 remmer (DPP-4I) linagliptine versus
het sulfonylureum (SU) derivaat glimepiride op nier-fysiologie en biologische
markers in 48 metformine behandelde patienten met type 2 diabetes mellitus
(T2DM).

Renale hemodynamiek (bestaande uit de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) en
de effectieve renale plasma flow) zal worden bepaald met de "gouden standaard":
de gecombineerde inuline- en PAH klarings methode. Bloeddruk en de hartslag
zullen worden gemeten met behulp van een geautomatiseerd oscillometrisch
bloeddruk apparaat (Dinamap ®). Fractionele excretie van natrium en ureum
alsmede urine osmolaliteit zal worden gemeten als maat voor tubulaire functie,
en de urine albumine/creatinine ratio, NGAL en KIM-1 als markers voor
nierschade. De balans van het cardiale autonome zenuwstelsel
(hartslagvariabiliteit) en systemische hemodynamische variabelen (slagvolume,
cardiale index, de totaal perifere weerstand) worden gemeten door continue
slag-tot-slag hemodynamische monitor (NexFin ®). Microvasculaire functie zal
worden gemeten middels capillair videomicroscopie en Laser Doppler. Arteriële
stijfheid zal worden beoordeeld middels applanatie tonometrie (SphygmoCor ®).
Bloed zal worden geanalyseerd op metabole, biochemische en humorale biomarkers,
ontstekingsparameters en ACE- en DPP-4 activiteit. Antropometrie, waaronder
wordt verstaan lichaamsgewicht, lengte, BMI en middelomtrek, en het totale
lichaamsvet (vastgesteld met behulp van een bio-impedantie meter) zullen
eveneens worden bepaald.

Deelnemers worden gerandomiseerd tot een van de volgende behandel-armen: Behandel-arm 1: Linagliptine 5 mg, oraal, eenmaal daags Behandel-arm 2: Glimepiride 1 mg, oraal, eenmaal daags

Wij zijn ons bewust van het feit dat, in de huidige studie, deelnemers meerdere
testdagen zullen ondergaan welke een aanzienlijke tijdsinvestering vraagt. De
totale duur van de bezoeken zijn 1.5/1 uur (screening en controle bezoek,
resp.) en 7,5-8 uur (bezoeken 2 en 4). Bovendien kunnen de renale /
cardiovasculaire testdagen beschouwd worden als intensief: met name tijdens de
gecombineerde nier/cardiovasculaire testen zullen frequente bloed en urine
afnames en een continue infusie plaatsvinden en zal bloeddruk, hartfrequentie
en hemodynamiek veelvuldig worden gemeten. Tijdens de functietesten van het
cardiale autonome zenuwstelsel kunnen deelnemers voorbijgaande
duizeligheidsklachten of een licht gevoel in het hoofd ervaren.
Op de onderzoeksafdeling van het Diabetes Centrum hebben we echter ruime
ervaring met dit soort veeleisende mechanistische geneesmiddelen
interventiestudies in T2DM patiënten opgedaan. We zullen op verschillende
manieren trachten om de lasten voor de deelnemers te verlichten en doen dit met
behulp van duidelijke en herhaalde communicatie, frequent persoonlijk contact,
intensieve (diabetes) zorg, 24-uurs beschikbaarheid van onderzoekspersoneel,
vergoeding voor deelname en reiskosten. Tevens zullen deelnemers aan de studie
de nieuwste medicatie ontvangen (welke voor de meeste van hen niet zou worden
vergoed in de dagelijkse praktijk) en bieden we nazorg in onze polikliniek.
Tijdens de testdagen bieden wij maaltijden en kan de deelnemer lezen of
tv/dvd's kijken.
De studie tests worden als veilig worden beschouwd. Geen invasieve procedures
(naast intraveneuze perifere katheters ) zijn betrokken.De totale hoeveelheid
bloedafname zal ongeveer 460 mL zijn gedurende een periode van 16 weken.
Bijwerkingen zijn niet te verwachten omdat het bloedvolume dat per bezoek
relatief klein is, zeker in vergelijking met bloeddonatie, dat 500 mL per
donatie bedraagt **(en mag 5 keer per jaar voor mannen en 3 keer voor vrouwen
worden herhaald).
Tijdens de niertesten, moeten twee diagnostische middelen (inuline en PAH) moet
worden toegediend. Beide middelen zijn inert en hebben geen significante
bijwerkingen. De studiemedicijnen (linagliptine en glimepiride) zijn
goedgekeurd (FDA, EMA) voor bloedglucose verlagende behandeling bij T2DM
patiënten en, op basis van de thans beschikbare gegevens, kunnen als veilig
worden beschouwd. Tot op heden zijn DPP-4 remmers niet in verband gebracht met
bijwerkingen die vaker optreden als bij placebo. De bloedglucose verlagend
effect van linagliptine is glucose-afhankelijke en de incidentie van
hypoglykemie is laag wanneer dit middel wordt gecombineerd met metformine.
Glimepiride is een 3e generatie SU-derivaat, welke is geassocieerd met een
relatief laag risico op hypoglykemie en weinig gewichtstoename. Opgemerkt dient
te worden dat glimepiride in deze studie in een betrekkelijk lage dosering
(lees: 1 mg per dag) gedurende een relatief korte behandelingsduur van 8 weken
zal worden gegeven. Gezien de inclusie- en exclusie-criteria van de studie,
wordt het totale risico van hypoglykemie als "klein" ingeschat. Aangezien deze
middelen reeds eerder gebruikt werden in studies in het VUmc, is er veel
ervaring mee opgedaan. Ook in deze studie zullen bijwerkingen nauwlettend
worden gevolgd door middel van een controle bezoek en een telefonisch consult .
Bovendien is de arts-onderzoeker ten alle tijden beschikbaar voor vragen.