Kosten-effectiviteit van een door een VTE recidief voorspel-model gestuurde behandeling van patienten met een veneuze trombo-embolie in vergelijking met gebruikelijke zorg: het VISTA onderzoek.

Behandeling van veneuze trombo-embolie (VTE) * diep veneuze trombose (DVT) and
longembolie (LE) * met vitamine K antagonisten (VKA) reduceert zeer effectief
morbiditeit en mortaliteit.[1,2] De mortaliteit door LE wordt gereduceerd van
30 tot 8%.[3,4] De initiële behandeling van VTE bestaat uit ten minste 5 dagen
heparine (ongefractioneerd of low-molecular-weight) met gelijkertijd 3-6
maanden VKA (acenocoumarol, fenprocoumon of warfarine). Lange termijn
behandeling na de initiële therapie reduceert het risico op recidief VTE met
meer dan 90%.[5,7] Echter, na het stoppen van VKA, is er een aanzienlijk VTE
recidief risico, ongeveer 9% na 1 jaar.[2,5] VTE recidief heeft een hoge
case-fatality rate van 5%.[6] Het aantal VTE recidieven is het hoogst
onmiddellijk na het staken van de VKA behandeling, en stabiliseert in 9 maanden
na beëindiging.[7] Lange termijn behandeling met VKA reduceert het risico van
VTE recidief tot 1% per jaar, maar ten koste van 2% toename van ernstige
bloedingen.[8] Gezien de uitdaging om een (substantiële) reductie te verkrijgen
van recidief VTE ten koste van een toegenomen kans op bloedingen, is er veel
discussie over de optimale behandelduur met VKA van patiënten met VTE.[8,9]
Nationale en internationale richtlijnen over dit onderwerp suggereren
verschillende strategieën. De richtlijn van de 8th ACCP adviseert een
onbepaalde behandelduur (*indefinite*) met anticoagulantia voor patiënten met
een eerste niet-uitgelokte (*unprovoked*) proximale DVT of LE en een lage kans
op een bloeding.[9] De Nederlandse CBO consensus beveelt voor dezelfde
patiënten 6 maanden VKA therapie aan en *onbepaald* wanneer een recidief
ontstaat.[5] Er is echter beperkt bewijs voor deze strategieën. Zorgverleners
en patiënten worstelen voortdurend met deze vraag, met als gevolg veel
onzekerheid en een grote variatie in duur van VKA behandeling in de dagelijkse
praktijk.[10,11]
Observationele studies laten bij patiënten met een eerste episode van
*unprovoked* VTE zien dat een positieve D-dimeer test na VKA behandeling een
voorspeller is voor een toegenomen VTE recidief kans.[12-21,23]. Deze bevinding
suggereert dat D-dimeer testen gebruikt kunnen worden om te bepalen welke
patiënten baat hebben bij verlenging van VKA behandeling. D-dimeer gestuurde
VKA behandeling kan dus VTE recidief (bij diegenen waarbij langere VKA
behandeling nodig is) en het bloedingsrisico (bij diegenen waarbij VKA therapie
kan worden gestaakt) beperken. Recent hebben Eichinger en collega*s een
predictiemodel ontwikkeld waarmee accuraat de kans op VTE recidief voorspeld
kan worden bij patiënten met een eerste *unprovoked* VTE [22]. Dit
predictiemodel is ontwikkeld door de analyse van enkele breed geaccepteerde
voorspellende factoren van VTE recidief (leeftijd, geslacht, locatie van de
VTE, factor V Leiden mutatie, D-dimeer waarden en trombine waarden) in een
cohort van 929 VTE patiënten met 18.9% recidief gedurende 43 maanden durende
follow-up periode na VKA staken. Alleen het mannelijke geslacht, lokalisatie
(proximale DVT of LE) en verhoogde D-dimeerwaarden waren significant
geassocieerd met recidief risico in survival analyse. De definitie hoog
recidief risico is gebaseerd op breed gedragen expert consensus [24].
Als bijvoorbeeld * gebaseerd op dit model * de voorspelde kans op VTE recidief
na staken van VKA behandeling hoog is (d.w.z. meer dan 5% in het eerste jaar of
meer dan 20% in vijf jaar), dan kunnen deze patiënten voordeel hebben van
voortgezette VKA behandeling om morbiditeit of zelfs mortaliteit te voorkomen
die geassocieerd is met dit VTE recidief. Als aan de andere kant, de voorspelde
VTE recidief kans laag is, kunnen patiënten veilig VKA behandeling stoppen. De
mogelijke complicaties* inclusief (ernstige) bloedingen * wegen niet langer op
tegen het voordeel van lange termijn VKA behandeling bij deze patiënten. Een
dergelijke *VTE recidief predictie strategie* kan de kosteneffectiviteit van
VKA therapie bevorderen bij patiënten met VTE. Bovendien geeft het de arts een
meer objectieve mogelijkheid om de optimale duur van VKA therapie te sturen.
Deze strategie van een formele risicobepaling is nog nooit vergeleken met
gebruikelijke zorg in een randomized clinical trial (RCT). Er bestaat alleen
een kleine RCT van D-dimeer gestuurde behandelduur met VKA. In deze RCT werden
VTE patiënten met een hoge D-dimeer waarde na 3 maanden behandelen
gerandomiseerd naar staken (controle groep) of doorgaan (index groep) met VKA
therapie.[16] Patiënten met een verhoogde D-dimeer waarde na 3 maanden
behandelen hadden inderdaad voordeel van een voortgezette VKA therapie: VTE
recidief na gemiddeld 18 maanden was 15.0% bij de controle groep (met 0
bloedingen) versus 2.9% (met 1% bloedingen) bij de index groep. Daar dit het
eerste onderzoek was op dit gebied, werd alleen een kleine groep patiënten
geïncludeerd met *unprovoked* VTE. Verder werden alleen patiënten
gerandomiseerd met een verhoogde D-dimeer waarde. Het blijft dus onduidelijk of
een meer accuraat predictie model (dat D-dimeer en patiëntkenmerken omvat), in
vergelijking met gebruikelijke zorg waarbij de arts op persoonlijke voorkeur de
VKA behandelduur bepaalt, een toegenomen overall effectiviteit heeft, laat
staan of het kosteneffectief is.
De veelbelovende resultaten van deze kleine trial, de weinig eenduidige
klinische richtlijnen die leiden tot grote onzekerheid bij artsen rondom het
moment van staken van VKA, en de daaruit voorkomend grote variatie in
behandelduur in de praktijk maakt dat wij dit onderzoek voorstellen om de
bestaande richtlijn te evalueren met een formele risico afweging.

Het doel is om de kosteneffectiviteit te kwantificeren en de doelmatigheid te
evalueren van formele toepassing van de richtlijn met betrekking tot de
kostenbaten ratio van de behandelduur met anticoagulantia (VKA therapie). De
studie vergelijkt een recent ontwikkeld VTE recidief predictiemodel (op basis
van type VTE, geslacht en D-Dimeer bepalingen [22]) bij patiënten met een
eerste *unprovoked* VTE met gebruikelijke zorg waarbij de duur van de VKA
therapie overgelaten wordt aan de behandelend arts. Het sturen van
(dis)continuering van VKA therapie zal na 6 maanden VKA therapie plaatshebben.
De effectiviteit zal uitgedrukt worden door de cumulatieve incidentie bij
recidief VTE en bloedingcomplicaties in 24 maanden follow-up.

Dit onderzoek is een pragmatisch gerandomiseerde multi-center trial met
patiënten met een gedocumenteerde episode van *unprovoked* DVT of LE. Na
introductie worden de patiënten gerandomiseerd naar de index groep (door
predictie model gestuurde behandeling met VKA, (zie flowchart hieronder), of
naar de controle groep (gebruikelijke zorg, zie flowchart hieronder). Enkele
weken na het VTE event wordt informed consent gevraang. 5 maanden na het
initiele VTE event zal een geblokte randomisatie worden uitgevoerd binnen
strata voor centra en type VTE (DVT of LE).
Na 6 maanden initiële behandeling met VKA vindt bij de patiënten gerandomiseerd
naar de index groep een risicoafweging plaats. Patiënten met een hoge kans op
VTE recidief continueren de VKA behandeling gedurende de gehele follow-up
periode van 24 maanden. Wij definiëren a priori een hoge kans op recidief > 5%
VTE recidief in het eerste jaar of > 20% VTE recidief in de eerste vijf jaren
(gebaseerd op het predictiemodel [22] en expert consensus [24]). Patiënten die
gerandomiseerd worden naar de index groep met (volgens het predictiemodel) een
lage kans op VTE recidief na 6 maanden initiële VKA behandeling (dwz. < 5%
recidief in het eerste jaar of < 20% VTE recidief in de eerste vijf jaar),
staken verdere behandeling met VKA . Na deze 6 maanden worden de patiënten 24
maanden gevolgd.
De behandelende arts kan echter deze behandelbeslissing overrulen als de kans
op een (ernstige) bloeding gedurende de lange termijn VKA behandeling als te
hoog wordt beschouwd. Dit zal (gewoonlijk) het geval zijn bij patiënten met of
een of meer van de volgende condities: voorgeschiedenis met een
niet-reversibele bloeding gedurende VKA behandeling, voorgeschiedenis met
voortdurend slechte anticoagulantia controle, chronisch nier- of lever falen,
voorgeschiedenis van niet-cardio embolische CVA, patiënt ouder dan 75 jaren ten
tijde van de diagnose VTE of als een geïnformeerde patiënt wil stoppen met VKA
behandeling. De behandelende arts wordt toegestaan de VKA behandeling te staken
bij deze patiënten, zelfs als de kans op VTE recidief hoog is of de behandeling
voort te zetten ook al is de kans op recidief VTE laag. Daar dit een
pragmatisch onderzoek is met het doel de klinische praktijk te verbeteren,
blijven dergelijke patiënten in de het onderzoek opgenomen en komen ook in de
follow-up fase (na initiële behandeling van 6 maanden VKA conform de
richtlijnen).
Patiënten die gerandomiseerd worden voor de controle groep ontvangen
gebruikelijke zorg, volgens de huidige richtlijnen: 6 maanden VKA behandeling
voor alle patiënten met een eerste episode van *unprovoked* VTE. Na deze 6
maanden zijn beslissingen voor lange termijn behandeling alleen gebaseerd op
bestaande richtlijnen en naar inzicht en de keuze van de arts. Om de
mogelijkheid te geven de indexgroep te vergelijken met de controle groep,
zullen tevens alle patiënten uit de controlegroep na 6 maanden VKA behandeling
en een maand na staken van VKA therapie een D-dimeer test ondergaan. Een
referentie compressieecho na 6 maanden wordt bij alle patienten met een
doorgemaakt DVT uitgevoerd als uitgangswaarde voor verdere diagnostiek in geval
van verdenking recidief VTE. Alle patiënten worden 24 maanden gevolgd.

Bij patiënten die gerandomiseerd zijn voor de index groep, wordt de lange termijn behandelduur bepaald op basis van risicoschatting volgens het predictie model (zie flow chart en onderzoeksdesign). Na zes maanden initiële VKA therapie wordt een predictie model toegepast op de dag dat de patiënt de opdracht krijgt om de VKA behandeling te staken (dag t=0). Als het predictie model een laag risico op VTE recidief laat zien (< 5% in het eerste jaar of < 20% over vijf jaar) bij beide bezoeken (dwz. dag t=0en t=28 dagen), blijft de behandeling gestaakt. Zodra het resultaat van het predictie model een hoog risico laat zien op VTE recidief, wordt VKA behandeling hervat voor een aanvullende periode van 24 maanden. De behandelende artsen kunnen deze behandelbeslissing overrulen als patiënten een hoog bloedingrisico hebben tijdens VKA therapie op basis van een van de volgende kenmerken: voorgeschiedenis met een niet-reversibele bloeding gedurende VKA behandeling, voorgeschiedenis met voortdurend slechte anticoagulatie controle, chronische nier- of lever falen, voorgeschiedenis van niet-cardio embolische CVA, patiënt ouder dan 75 jaren ten tijde van de diagnose VTE of als een geïnformeerde patiënt wil stoppen met VKA behandeling. Het eerste D-dimeer resultaat (dag t=0) kan negatief beïnvloed zijn door het VKA gebruik, daarom kiezen wij voor een extra meting. Zodra een D-dimeer meting verhoogd is > inclusief op dag t=0 (na staken) > wordt de behandeling onmiddellijk hervat om de kans op recidief VTE te beperken. Alhoewel in een zeer recente meta-analyse [23] aangetoond is dat het tijdstip van D-dimeer bepaling na staken van VKA behandeling geen invloed heeft op mogelijkheid om patiënten met een hoog- of laag risico op recidief VTE te onderscheiden, zijn wij ons zeker bewust van het risico op recidief VTE tijdens de periode zonder VKA gebruik. De enige eerdere trial over dit onderwerp> zoals wij hierboven bespraken [16] > voerde slechts éénmalig een D-dimeer test uit op dag 28 waarop bepaling tot hervatting van VKA behandeling is gebaseerd. Wij zullen 2 D-dimeer testen doen vanaf staken van de VKA behandeling, op dag 0 en op dag 28. Daarnaast gebruiken wij een eerder ontwikkeld predictie model dat > naast D-dimeer test > ook patiëntkenmerken gebruikt om accuraat VTE recidief te voorspellen.

Ten tijde van het eerste gesprek (intake gedurende VKA gebruik) zullen
verschillende patiëntkenmerken als uitgangswaarde aan alle patiënten worden
gevraagd (bevattende geslacht, leeftijd, type VTE, comorbiditeit en medicatie
gebruik, en bekende risicofactoren voor VTE recidief). De randomisatie wordt
ongeveer 5 maanden na het initiele VTE event uitgevoerd.
Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de index groep ondergaan maximaal 2
risicoafwegingen waarvoor maximaal 2 venapuncties voor D-dimeer bepaling na het
staken van VKA na 6 maanden initiële behandeling nodig zijn. Om redenen van
vergelijking ondergaan patiënten die gerandomiseerd zijn naar de controle groep
ook tweemaal een venapunctie voor een D-dimeer bepaling, na 6 maanden VKA
gebruik en 1 maand na staken van de VKA behandeling. Deze testuitslag zal geen
gevolgen hebben voor de behandelduur: aangezien de test door de onderzoekers
wordt aangevraagd, blijft de behandelaar onbekend met de uitslag .
Bij intake, de interventie en gedurende de follow-up fase (na 24 maanden)
zullen *Quality of Life* vragenlijsten (SF36 and EuroQol questionnaires) en
vragen over zorggebruik worden afgenomen voor de kosteneffectiviteitanalyse.
Gedurende de follow-up fase van het onderzoek zullen alle patiënten na 3, 12 en
24 maanden worden benaderd. Patiënten zal worden gevraagd naar opgetreden VTE
recidieven en/of bloedingen.