(1) identificatie van de subpopulaties van rode bloedcellen met een veranderde ion homeostase door gebruik te maken van nieuwe diagnostiek voor verschillende vormen zeldzame bloedarmoeden, namelijk: a) een bekend en primaire defect in de ionkanalen…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Rode-bloedcelaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
o Red blood cell hematologie parameters
o Red blood cell morphologie
o Hoeveelheid en grote distributie van (RBC) microvesicles
o Eosin-5-maleimide (EMA) binding op het oppervlakte van rode bloed cellen
o Intracellulaire concentraties van Ca2+, Na+ and K+
o Na+ opname en kalium lekage door rode bloed cellen
o Activiteit van transporters NHE, NKCC, Na/K-ATPase, Gardos channes
o Geleidbaarheid en patch-clamp metingen van red blood cells
o CD47 antigen presentatie op rode cellen
o 2,3-DPG metingen
o Band 3 clustering
o ATP concentratie
o Glutathion metingen: GSH/GSSG ratio
o Osmotic fragiliteit
o Enzym activiteit
o Dichtheid van rode bloedcellen
o Osmotic gradient ektacytometry (LoRRca MaxSis)
o Deformability (LoRRca MaxSis)
o PS blootstelling
o DNA analyse van ion kanalen met PCR en Next Generation Sequencing: Band3,
spectrin, ankyrin, protein 4.2, EPB72/STOM, KCNN4, TRPC6, GRIN1, GRIN2A,
GRIN2C, GRIN2D, GRIN3A, GRIN3B, SLC9A1, ATP11C, XK, AQP1, AQP3, ATP1A2, ACHE,
CAII, SLC16A1, VDAC3, TSPO, SLC25A4, CLCN2, PIEZO1
Secundaire uitkomstmaten
Niet van toepassing
Achtergrond van het onderzoek
Bloedarmoede, gedefinieerd als een hemoglobinegehalte van minder dan 6,82 -
8,06 mmol / L (afhankelijk van geslacht en leeftijd), heeft invloed op 1,6
miljard individuen in de gehele wereld. Ongeveer 10% van deze mensen zijn
getroffen door zeldzame anemie (RA). Deze ziekte groep omvat ongeveer 90
verschillende vormen van anemie, waarvan 80% erfelijk of van aangeboren aard
zijn. Als de pathofysiologie van de meeste van deze RA slecht wordt begrepen is
de juiste behandeling vaak ineffectief of ontbreekt deze zelfs. Hoewel het
totale aantal getroffen personen is aanzienlijk is, resulteert de diversiteit
in de onderliggende oorzaken in een beperkte interesse vanuit de farmaceutische
industrie.
Recente studies geven aan dat meerdere zeldzame anemien geassocieerd zijn met
veranderde cellulaire ion homeostase. Deze tekortkomingen kunnen direct leiden
tot de ziekte, zoals bij xerocytosis, over erfelijke stomatocytose, familiaire
pseudohyperkalemie, cryohydrocytose en bepaalde vormen van sferocytose.
Er zijn scenario's waarin zeldzame anemien een gevolg zijn van voor structuur
afwijkingen van de rode cel vanwege aangeboren membraaneiwit afwijkingen,
bijvoorbeeld erfelijke sferocytose, hemoglobinopathieën (bijvoorbeeld
sikkelcelanemie anemie) en thalassemie.
Een derde categorie van zeldzame anemien die in verband met veranderde
cellulaire ion homeostase worden gebracht zijn enzymtekorten (bijv
fosfofructokinase deficientie). Bovendien lijkt het redelijk om te
veronderstellen datnieuwe niet-geidentificeerde ionkanaal stoornissen
aanzienlijk bijdragen aan de pathofysiologie van bloedarmoede. Ook kunnen
ionkanaalstoornissen bijdragen aan de pathofysiologische oorzaak van
niet-gediagnosticeerde gevallen van zeldzame bloedarmoede. De doelstellingen
van het Consortium voor de specifieke vormen van erfelijke hemolytische anemie
zijn: (A) voor bekende en goed beschreven verschillende vormen van erfelijke
bloedarmoede, zoals sikkelcelanemie, ontwikkeling van behandelingsconcepten (B)
Voor andere, meer zeldzame soorten HHA, onderzoek van de pathofysiologie en de
routes die leiden naar ionkanalen storingen (C) Tot slot, voor de nog
onontdekte soorten HHA, nieuwe diagnostische instrumenten zullen worden
ontwikkeld. Het UMC Utrecht zal zich vooral richten op doelstellingen B en C.
Samen met de consortium partners in het Commitment project zullen we bestaande
instrumenten en/of laboratoriumtesten, zoals intracellulaire calcium, natrium
en kalium metingen evenals hulpmiddelen om ionkanalen activiteiten meten
implementeren. We zullen ook nanodeeltjes of microvesicles onderzoeken, die van
het plasmamembraan van rode bloedcellen tijdens cellulaire stress af worden
gesnoerd en mogelijk kunnen fungeren als biomarkers voor deze specifieke
ziekten. Eén van de triggers voor de afgifte van microvesicles van de rode
celmembraan is een verhoging van intracellulair calcium en derhalve kunnen deze
micro-vesicles kunnen fungeren als biomarkers van ionkanaal verstoringen van de
rode bloedcellen. Microvesicles kunnen betrokken zijn bij de comorbiditieten
waarin patiënten met erfelijke hemolytische anemie aan lijden, omdat
microvesicles prothrombogeen en proimflammatoire eigenschappen zouden kunnen
hebben.
Naast het bestuderen van microvesicles in het Commitment consortium, zullen we
samen met kleine en middelgrote bedrijven een nieuw diagnostisch instrument
ontwikkelen. Deze tool zal *COSMOS heten en zal een combinatie van twee reeds
bestaande technieken zijn. De eerste tool is een optofluidic-Microscopie
gebaseerd Cell Sorting (OMICS) systeem en zal in staat zijn optisch cellen te
meten in een microfluïdisch systeem. Cellen worden gesorteerd met een laser op
basis van hun grootte, vorm of abnormale morphology. Het tweede apparaat is een
scanning Ion conductance Microscope (SICM) en het oppervlak van de gesorteerde
cellen scannen met een elektrische naald. Deze meting met SICM zal
niet-invasief zijn en zal resulteren in een topografisch beeld van de rode
bloedcellen op nanometer resolutie. Daardoor zal de ontwikkeling van dit
*COSMOS apparaat leiden tot een systeem dat de interessante en zieke rode
cellen kan scheiden van een zeer heterogene populatie. Het belangrijkste
voordeel van dit systeem is dat zieke cellen afzonderlijk kunnen worden
bestudeerd, aangezien de huidige diagnostische hulpmiddelen enkel de totale
populatie van rode bloedcellen bestuderen.
Doel van het onderzoek
(1) identificatie van de subpopulaties van rode bloedcellen met een veranderde
ion homeostase door gebruik te maken van nieuwe diagnostiek voor verschillende
vormen zeldzame bloedarmoeden, namelijk:
a) een bekend en primaire defect in de ionkanalen van de erytrocyten, bijv
stomatocytosis
b) patiënten met secundaire defect in de ionkanalen van de erytrocyt. Patiënten
met een bekende oorzaak voor hemolytische anemie, wat kan leiden tot ionkanaal
stoornissen (bijvoorbeeld niet functionele ionenkanalen gevolg van een tekort
aan energie, bijv PFK-defiency)
c) Patiënten met een onbekende oorzaak van hemolytische anemie, waarvan
ionkanaal verstoringen de primaire of secundaire oorzaak hemolyse kan zijn.
(2) de identificatie van microvesicles als biomarkers of diagnose-instrumenten
en hun klinische relevantie in (zeldzame) hemolytische anemieën studeren
Onderzoeksopzet
mono-center beschrijvende cohort studie
Inschatting van belasting en risico
De CoMMiTMenT studie omvat enkel maximaal twee venapuncties van respectivelijk
41 ml bloed (eerste donatie). Dit wordt door de hoofdonderzoeker als
verwaarloosbaar risico ingeschat.
Publiek
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584CX
NL
Wetenschappelijk
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Bekende of onbekende oorzaak van hemolytische vormen van bloedarmoede, patienten met een laag Hb en/of hoog plasma hemoglobine, en/of familie van deze patienten
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Bloedtransfusie ontvangen in de laatste 90 dagen
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
Register | ID |
---|---|
CCMO | NL48958.041.14 |