Het effect van een behandeling met Ivacaftor bij CF patienten met een klasse III mutatie.

Het cystic fibrosis trans membraan conductance regulator (CFTR)-eiwit, een
chloride en bicarbonaat kanaal gecodeerd door het CF-gen, is essentieel voor
vocht en elektrolyten homeostase in de epitheliale oppervlakken van vele
organen zoals de longen, darmen en zweetklieren. Meer dan 1900 CFTR mutaties
zijn geïdentificeerd waardoor verminderde eiwitproductie (klasse I) , een foute
vouwing (klasse II) , kanaal gating (klasse III), verminderde geleidbaarheid
(klasse IV) of verminderde synthese (klasse V) ontstaat. De CFTR potentiator
Ivacaftor zal waarschijnlijk begin 2015 worden goedgekeurd als onderdeel van de
behandeling van CF-patiënten met verschillende mutaties geassocieerd met CFTR
restfunctie. De introductie van dit geneesmiddel in de klinische behandeling
van deze patiënten wordt kort na deze goedkeuring te verwacht. De geschatte
kosten van deze behandeling zijn ¤ 200,000 per patiënt per jaar.
Momenteel gebruiken verschillende CF-patiënten met een klasse III gating
mutatie curcumine en genisteïne vanwege de anekdotische gerapporteerde gunstige
effecten van deze voedingssupplementen. Recent hebben we, met behulp van
diverse primaire cel modellen van CF- patiënten (organoids), de combinatie van
curcumine en genisteïne als krachtige corrector van het CFTR-eiwit gevonden bij
een klasse III gating mutatie (bijv. G551D ; S1251N). Op basis van deze
bevindingen wordt momenteel de TICTAC-I studie uitgevoerd. In deze studie
evalueren we het therapeutisch effect van deze voedingssupplementen. In de
TICTAC-II studie zullen we objectief het therapeutisch effect van Ivacaftor bij
patiënten met verschillende mutaties geassocieerd met CFTR restfunctie
onderzoeken. De introductie van Ivacaftor is het ideale moment om dit
therapeutische effect objectief te onderzoeken omdat we een vóór en na meting
kunnen doen zonder dat we de behandeling van een patiënt hoeven aan te passen.

Primaire doelstelling: Objectief onderzoeken van het effect van een behandeling
met Ivacaftor, bij CF patienten met verschillende mutaties geassocieerd met
CFTR restfunctie. Secundaire doelstelling: 1. Het evalueren van de individuele
correlatie tussen Ivacaftor geinduceerde CFTR functie in vitro (metingen in de
organoiden) en het in vivo effect (Spirometrie, luchtwegweerstand en
zweettest); 2. Het onderzoeken van de colonizatie status en het microbioom van
de luchtwegen voor en na de introductie van een behandeling met Ivacaftor. 3.
Beoordelen of de dosis van Ivacaftor die gebruikt wordt in de studie voldoende
is om de CFTR functie te stimuleren, door in vitro (in de autologe organoiden)
het CFTR stimulerend effect van het bloed van de patient (met daarin een
concentratie Ivacaftor) te evalueren. Daarnaast zal ook de spiegel van
Ivacaftor in het bloed worden bepaald. 4. Vergelijken van het therapeutisch
effect van Ivacaftor met het therapeutisch effect van de natuurlijke
voedingssupplementen curcumine en genisteïne.

Een multicenter observationeel onderzoek

Patiënten die deelnemen aan deze studie zullen twee keer naar het ziekenhuis
komen voor de studiebezoeken. Tijdens elk bezoek zullen de volgende onderzoeken
worden gedaan: Kwaliteit van leven vragenlijst, een kort anamnesegesprek,
lichamelijk onderzoek, zweettest (SCC), longfunctie (%FEV1), NO meting en de
luchtwegweerstand (Rint en bodybox). Tevens worden patiënten gevraagd bij ieder
bezoek ontlasting mee te nemen, zal er bloed worden geprikt, zullen er swabs
van neus en keel worden afgenomen en zullen patienten gevraagd worden om sputum
in te leveren. Tot slot worden patienten gevraagd om thuis een keer per week
een FEV1 meting te doen met een handzame FEV1 meter en om een dagboekje in te
vullen over het gebruik van Ivacaftor.
Aan het begin van de studie zal Ivacaftor in Nederland een reguliere
behandeling zijn voor CF-patienten met verschillende mutaties geassocieerd met
CFTR restfunctie. In dit onderzoek zullen we de therapeutische effecten van
deze reguliere behandeling meten op het moment van de introductie van
Ivacaftor. De introductie van Ivacaftor is het ideale moment om dit
therapeutische effect te meten omdat we een vóór en na meting kunnen doen
zonder dat we de behandeling van een patiënt hoeven aan te passen. Een aantal
van de CF-patiënten met een klasse III gating mutatie gebruikt al Ivacaftor als
onderdeel van een compassionate use programma en deze patienten melden een
duidelijke vermindering van hun CF symptomen.

Als onze hypothese wordt bevestigd en een combinatie van curcumin en genistein
blijkt het CFTR-eiwit bij de geselecteerde patiënten in vergelijkbare mate met
Ivacaftor te stimuleren, dan is dit een groot voordeel. Niet alleen voor de
patiënt maar ook voor de samenleving vanwege de aanzienlijk lagere kosten van
curcumin en genistein in vergelijking met Ivacaftor ( ¤ 500 per jaar per
patiënt versus ¤ 200,000 per jaar per patiënt ). Wanneer deze studie tevens
onze hypothese bevestigt dat met behulp van organoïden de klinische respons op
medicijnen kan worden voorspeld, dan is dat een groot voordeel niet alleen voor
de individuele patient, maar ook voor de hele CF-populatie. Met het gebruik van
organoïden kunnen dan optimale behandelingsstrategieën gegenereerd worden voor
individuen op basis van (combinaties van) de huidige en toekomstige
geneesmiddelen met slechts beperkt ongemak voor de patiënt.