Open-label eerste onderzoek bij de mens dat bestaat uit meerdere delen met LMI070 drank bij baby's met type 1 spinale spieratrofie

Spinale spieratrofie (SMA) type 1 is een dodelijke ziekte bij baby*s. Deze
baby*s hebben een tekort aan het belangrijke survival eiwit SMN, dat betrokken
is bij de ontwikkeling van motor neuronen in het ruggenmerg.
In diermodellen is aangetoond dat orale toediening van LMI070 de productie van
het eiwit SMN in het ruggenmerg verhoogd, en heeft geleid tot een verlenging
van de overleving in een zeer ernstig muismodel met de SMA mutatie. Bovendien
laat één enkele orale LMI070 dosis in preklinische modellen een verhoogde
regulatie van het SMN eiwit in het ruggenmerg zien, tot 7 dagen na inname.
Hoewel LMI070 bij hoge doseringen een potentiële toxiciteit heeft, wordt LMI070
ondanks de risico's geïntroduceerd bij baby*s met SMA type 1. Deze patiënten
hebben mogelijk het meeste voordeel bij behandeling met orale LMI070. De
bekende risico's (beenmergsuppressie en gastro-intestinale stoornissen) zijn
controleerbaar, beheersbaar en omkeerbaar. Daarnaast, gebaseerd op preklinische
studies, kan de toxiciteit van LMI070 worden gereguleerd of worden beperkt door
de intermitterende toediening.

Het doel van dit onderzoek is de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek
FK), farmacodynamiek (FD) en werkzaamheid te evalueren; en de maximaal
getolereerde dosis (Maximum Tolerated Dose; MTD) en het optimale
doseringsschema te schatten van oraal toegediend LMI070 bij patiënten met type
1 SMA.

Primair:
Deel 1:
De veiligheid en verdraagbaarheid van toenemende wekelijkse doses te bepalen en
de MTD van oraal/enteraal LMI070 bij baby's met type 1 SMA
te schatten.
Deel 2:
De veiligheid en verdraagbaarheid van meerdere dosisschema's van oraal/enteraal
LMI070 te evalueren gedurende 12 weken bij patiënten
met type 1 SMA.

Secundair:
Deel 1:
- De farmacokinetiek van LMI070 in het serum evalueren na één dosis en
herhaalde doses van LMI070.
- Het effect van LMI070 op de spier evalueren op basis van echografie.
- Het effect van LMI070 op groeiparameters evalueren
- Het effect van LMI070 op de ademhalingsfunctie evalueren
- Het effect van LMI070 op de motorische ontwikkeling van de baby evalueren.
Deel 2:
- De werkzaamheid van LMI070 op mijlpalen van de motoriek en ontwikkeling
evalueren
- De werkzaamheid van LMI070 op de samengestelde actiepotentiaal (compound
muscle action potential; CMAP) van de nervus ulnaris
evalueren (optioneel)

Dit is een fase II, open-label, first-in-human, proof-of-concept onderzoek met
meerdere delen bij baby*s met type 1 spinale spieratrofie, om de veiligheid,
verdraagbaarheid, farmacokinetiek (FK), farmacodynamiek (FD) en werkzaamheid
van oraal toegediend LMI070 te evalueren.
In dit onderzoek worden alleen patiënten ingeschreven met type 1 SMA met 2
kopieën van het SMN2-gen.
In deel 1 van het onderzoek krijgen de patiënten eenmaal per week LMI070 tot de
MTD is bepaald. Er wordt een Bayesiaans logistisch regressiemodel (BLRM) met
escalatie met overdosiscontrole (escalation with overdose control; EWOC)
gebruikt om de dosisniveaus te bepalen (zal worden gebruikt voor elke
dosisescalatie). De beslissing om dosisescalatie toe te passen in de volgende
cohort wordt genomen nadat er veertien dagen na de eerste dosis
veiligheidsgegevens zijn verzameld (DLT-venster [dosis-limiterende toxiciteit;
DLT] van 14 dagen). De FK wordt gebruikt om de wash-out van LMI070 te
bevestigen, teneinde accumulatie van de stof te vermijden. De gegevens worden
gebruikt om het FK model verder te ontwikkelen. Als uit de FK gegevens blijkt
dat accumulatie mogelijk is, kan de doseringsfrequentie worden verlaagd;
omgekeerd kan de doseringsfrequentie worden verhoogd als de blootstelling aan
het geneesmiddel lager is dan verwacht.
Voor deel 1 wordt ervan uitgegaan dat patiënten die 13 weken behandeling
afmaken het onderzoek hebben afgerond. Ze kunnen echter verder worden behandeld
als Novartis, de onderzoeker en de onafhankelijke commissie (Data Monitoring
Committee; DMC) het erover eens zijn dat dit in het belang is van de patiënt.
In deel 2 van het onderzoek worden nieuwe patiënten ingesloten in één van
maximaal 3 wekelijkse doseringsschema*s (meerdere doses per week) gedurende 12
weken om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen. De patiënten kunnen
verder worden behandeld als Novartis, de onderzoeker en de DMC het erover eens
zijn dat dit in het belang is van de patiënt.

Meerdere doseringen oraal/enteraal LMI070.

Nadelen van meedoen is de kans op bijwerkingen van LMI070 en ongemakken van
onderzoeksprocedures.
Tot de mogelijke bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie behoren:
- Braken en diarree
- Vermoeidheid en lusteloosheid
- Verhoogd risico op infecties, vooral van de luchtwegen
- Bloeding van het maag-darmkanaal.
De volgende onderzoekstesten kunnen de genoemde risico*s met zich meebrengen.
- Bloed prikken; lokale pijn, blauwe plek, korstje, infectie.
- Voor de toediening van de medicatie wordt een voedingssonde geplaatst;
infectie, bloeding, onaangenaam gevoel in de mond, neus en maag, hoesten en
niezen, terugstromen van maaginhoud, huidirritatie door de pleister of het
plaksel en hinder bij het ademhalen door het inbrengen of langer laten zitten
van de sonde
- Metingen polszenuw (optionele procedure); zenuwletsel, infectie, bloeding,
pijn en een onaangenaam gevoel in het gebied rond de arm.

Interventie:
Lichamelijk onderzoek: 15x
Hoofd- en borstomvang en BSA: 15x
Lengte en gewicht: 15x
Bloeddruk, pols, lichaamstemperatuur en ademfrequentie: 19x
Urineonderzoek (algehele gezondheid en biomarker onderzoek): 10x
Haaronderzoek (biomarker onderzoek): 2x
Beoordelen spierfunctie: 4x
ECG: 5x
Longfunctie: 14x
Echografie: 3x
Bijhouden van dagboekje bijwerkingen: Gedurende behandelperiode.
Bloedonderzoek: 17x

Optioneel:
Metingen polszenuw: 3x
Extra bloedonderzoek afweer: 1x

Naast medicatie nodig voor de behandeling van bijwerkingen en de voortzetting
van de standaard behandeling voor SMA, mag naast LMI070 geen andere medicatie
worden genomen totdat de allerlaatste studie procedure is uitgevoerd.
Er is wel sprake van verboden medicatie (chronische behandeling voor SMA)
gespecificeerd in tabel 5.1 van het protocol (pagina 34). Deze medicatie kan
namelijk interfereren met de studie resultaten (zie protocol pagina 34 voor
details). Geen van deze medicatie wordt echter beschouwd als standaard
behandeling voor SMA aangezien deze medicatie niet is geregistreerd voor
behandeling van SMA.