Fase IB/II open label, multicenter onderzoek met via de mond toegediend INC280 in combinatie met gefitinib bij volwassenen met niet-kleincellige longkanker met EGFR mutatie en een ontregeld c-MET systeem, bij wie de ziekte verergerd is na behandeling met een ECFR remmer (CINC280X2202)

Ontregeling van het c-MET systeem is een veel voorkomende moleculaire
gebeurtenis die verworven resistentie tegen gefitinib en andere epidermale
groeifactor receptor remmers (EGFRi) blijkt te veroorzaken bij EGFR gemuteerde
niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Desalniettemin kunnen patiënten baat
blijven houden bij EGFRi na ziekteprogressie door voortgaande remming van het
EGFR systeem, in lijn met de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer
Network (NCCN). Ten einde beide afwijkende systemen die een rol spelen bij
EGFRi-resistente EGFR gemuteerde NSCLC met ontregeling van het c-MET systeem te
kunnen remmen, is een combinatie van INC280 en voortgezette EGFRi behandeling
aangewezen. INC280 in een nieuw geneesmiddel tegen kanker, dat in ontwikkeling
is and dat een sterke en selectieve remmende werking heeft op c-MET kinase.
Gefitinib (Iressa) is een potente en selectieve remmer van EGFR tyrosine kinase
en is geregistreerd voor de behandeling van uitgezaaide NSCLC.
Het doel van deze studie is onderzoek van de veiligheid en verdraagbaarheid van
INC280 in combinatie met gefitinib in een fase IB dosisescalatie deel van de
studie, waarbij de dosering van gefitinib constant wordt gehouden bij
toenemende doseringen van INC280. Zodra de MTD/RP2D (recommended phase II dose)
voor de combinatie vast staat, start fase II van de studie, waarin de klinische
activiteit van de combinatie INC280/gefitinib wordt onderzocht bij patiënten
die progressief geworden zijn op gefitinib of erlotinib. De fase II studie is
opgezet een hypothese te genereren voor een mogelijke pivotal studie bij deze
patiëntengroep.

Primaire doelen: 1) Fase IB: Bepaling van de MTD of RP2D van INC280 in
combinatie met gefitinib bij patiënten met NSCLC en een c-MET ontregeling. 2)
Fase II: Bepaling van de totale klinische activiteit van INC280 in combinatie
met gefitinib bij patiënten met NSCLC en een c-MET ontregeling.
Secundaire doelen: 1) Bepaling van de veiligheid en verdraagbaarheid van INC280
in combinatie met gefitinib. 2) Bepaling van de tijdsafhankelijke klinische
activiteit van INC280 in combinatie met gefitinib. 3) Bepaling van het
farmacodynamische effect van INC280 in combinatie met gefitinib. 4)
Karakterisering van het PK profiel van INC280 en gefitinib bij de
patiëntenpopulatie met NSCLC en beoordeling van de eventuele interactie tussen
INC280 en gefitinib.

Open-label fase IB / II dosisescalatie en -expansie studie. Ca. 258 patiënten.
Minimaal 18 patiënten in de dosis escalatie. 40 in het capsule cohort en 200 in
het tabletten cohort.
Screening op c-MET mutatie.
Bepaling van de MTD/hoogste bestudeerde veilige dosering van INC280. Minimaal
18 patiënten. Kuren van 4 weken. Besluit over dosisescalatie na 1 kuur.
Na bepaling van de MTD/hoogste bestudeerde veilige dosering van INC280, starten
patiënten met deze dosering in het expansiedeel van de studie.
Behandeling tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.

Behandeling met INC280 en gefitinib.

Risico: bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie.
Belasting:
Kuren van 4 weken.
Prescreening: tumormonster (opgeslagen of vers) voor C-MET en EGFR status.
Screeningsbezoek, 4 bezoeken tijdens kuur 1 en 2. Daarna dag 1 van elke kuur.
Duur 1,5 tot 2 u. 1 bezoek van 6-8 u (PK monsters). 2 eindcontroles. Follow-up
voor overleving.
Bloedonderzoek 10-20 ml/keer.
Screening: Lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek, zwangerschapstest, ECG,
tumormetingen, tumorbiopsie.
Kuur 1: 4 x lichamelijk onderzoek, 4 x bloedonderzoek, 3x ECG, 1x tumorbiopsie.
Kuur 2: 4 x lichamelijk onderzoek, 4 x bloedonderzoek
Verdere kuren: 1 lichamelijk onderzoek, 1 bloedonderzoek, tumormetingen elke 8
weken.
End of treatment visit: Lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek, tumormetingen
(tenzij <30 dagen gedaan).
Zwangerschapstest elke kuur.