Effecten van butyraat vergeleken met donor faeces transplantatie op metabolisme en verzadiging in patiënten met metabool syndroom

Wereldwijd blijft de toenemende prevalentie van obesitas en de hiermee
geassocieerde metabole gevolgen zoals type 2 diabetes een groeiend probleem. De
rol van het intestinale microbioom hierin is recent aan het licht gekomen.
Obesitas wordt geassocieerd met veranderingen in de samenstellingvan de
darmflora en het obese microbioom lijkt efficïenter te zijn in het onttrekken
van energie aan het dieet door een langere darmpassage tijd. De potentiële
causale relatie tussen metabolisme en de darmflora werd recent benadrukt toen
mannelijke dunne donor feces transplantatie bij mannen met metabool syndroom
resulteerde in een significante verbetering van de insuline gevoeligheid in
combinatie met een toegenomen diversiteit in darmbactieriën. Dit ging gepaard
met een toename in butyraat-producerende darmbacteriën en een verminderd VAS
gemeten hongergevoel. In muizenstudies wordt de korte keten vetzuur butyraat
geassocieerd met effect op serotonine, een belangrijk hormoon betrokken bij
gewichtscontrole vanwege het remmende effect op het hongergevoel, en een
verbeterde insuline gevoeligheid en verminderde voedselinname door toename in
darmpassage tijd. Verstoring van het serotonine systeem wordt geassocieerd met
overgewicht en recent is gebleken dat de darmbacteriën invloed op de regulatie
van serotonine hebben. Daarnaast blijkt dat bariatrische chirurgie effect op
het serotonine systeem heeft wat wordt toegeschreven aan een veranderde
samenstelling van darmbacteriën, met name de toename van butyraat-producerende
bacteriën, veroorzaakt door de darmverkorting.
De vraag blijft of toename in intestinale aanwezigheid van butyraat zelf of
butyraat-producerende bacteriën dezelfde metabole effecten hebben. In de
APPETITE-studie willen wij dit onderzoeken door de effecten te vergelijken van
orale inname van voedingssupplement butyraat versus feces transplantatie van
gezonde donor na bariatrische chirurgie op insuline gevoeligheid, darmpassage
tijd en serotonine gereguleerd hongergevoel in patiënten met metabool syndroom.

In deze dubbel geblindeerde gerandomiseerde trial willen wij de effecten
vergelijken van 4 gram oraal butyraat per dag na een eenmalige autologe (eigen)
feces transplantatie (=placebo) met post-bariatrische chirurgie donor feces
transplantatie en placebo tabletten, voor en na 4 weken op:
-Primair doel: verbetering van insuline gevoeligheid en lipolyse (inclusief
vetgehalte spier) in relatie tot hypothalamische (SPECT), dunne darm (biopt) en
urine (24uurs) serotonine waarden en hongergevoel (eetgedrag vragenlijsten).
-Secundaire doeleinden: veranderingen in fecale en dunne darm bacterie
samenstelling in relatie tot fecale energie excretie (24h feces), energie in
rust en gedurende activiteit (accelerometers), intestinale permeabiliteit
(fecale calprotectine waarden), darmpassage tijd (Sitzmark capsules),
sympathische activiteit (Nexfin) en plasma ontstekingswaarden (LPS), glucose en
lipide metabolisme (proteomics), levervet (MRI).

Gerandomiseerd dubbelblind placebo gecontrolleerde interventie trial

Mannelijke of vrouwelijk postmenopauzale metabool syndroom patiënten worden gerandomiseerd om of (N=12) eenmalig autologe (eigen) feces transplantatie te ontvangen gevolgd door 4 gram butyraat tabletten per os eenmaal daags voor 4 weken, of (N=12) eenmalig donor feces transplantatie van mannelijke of vrouwelijke postmenopauzale donoren 1 jaar post-bariatrische chirurgie die >30% van hun gewicht verloren hebben in het jaar na de operatie, gevolgd door placebo tabletten voor 4 weken.

De screening bevat het afnemen van een vragenlijst, een lichamelijk onderzoek
en eenmalig bloedonderzoek (60ml). Bij start van het onderzoek zal de patiënt 3
maal het AMC bezoeken voor een hyperinsulinemische-euglycemische clamp, waarbij
ook een spierbiopt wordt afgenomen en gemeten hoeveel calorieën worden
verbruikt (= resting energy expenditure). Op de tweede dag wordt er een SPECT-
en MRI-scan van de hersenen gemaakt, MRI van de lever, eetgedrag vragenlijsten
afgenomen en een buikoverzichtsfoto gemaakt. Op dag 3 vindt gastroscopie
plaats, waarbij dunnedarmbiopten worden genomen en een sonde wordt geplaatst
gevolgd door de fecestransplantatie. Hierbij wordt ook een röntgenfoto van de
buik gemaakt, zowel om de juiste locatie van de sonde te bepalen als de
darmdoorlooptijd. Na 4 weken komt patiënt weer 3 dagen naar het AMC waarbij
alle bovenstaande onderzoeken herhaald worden (behalve de fecestransplantatie).
Daarnaast zullen patiënten gedurende de hele studie een dieetlijst bijhouden,
2x een week een accelerometer dragen en aan begin en eind van de studie 2x24h
ontlasting en 1x24h urine verzamelen. Voor elk bezoek aan het AMC zal de
patiënt nuchter zijn.

Butyraat is een korte keten vetzuur dat als voedingssupplement op de markt is.
Het is eerder in studie verband in het AMC aan mensen gegeven in dezelfde dosis
als in deze studie (4 gram per dag), zonder dat hier enige bijwerkingen bij
optraden.

Glucose-insuline clamp: hiervoor wordt een infuus in ingebracht om vervolgens
zowel insuline als glucose en glycerol in de bloedbaan te infunderen (clamp) of
bloed af te nemen. Dit is een veilig onderzoek, dat vrijwel dagelijks in het
AMC uitgevoerd wordt. Hiervan zijn geen bijwerkingen beschreven. Van het infuus
kan evt. een blauwe plek ontstaan.

In theorie bestaat altijd het risico op het overbrengen van een onbekende
besmettelijke ziekte via feces (net zoals beschreven bij
bloedtransfusie),echter door grondige screening van de donoren wordt dit risico
geminimaliseerd.

Gastroscopie: dit is een standaard onderzoek . Bij 1 op de 1000 onderzoeken
treedt een bloeding op of wordt een scheurtje in de darm gemaakt. Dit is vaak
direct (via de endoscoop) te behandelen, soms is een operatie echter
noodzakelijk. Het risico bij dit onderzoek wordt als zeer klein beschouwd. Het
inspecteren van de maag en dunne darm heeft als bijkomend voordeel dat
afwijkingen die zich in de maag en dunne darm bevinden (maagzweer) direct
behandeld kunnen worden.

Het spierbiopt zal worden genomen onder goede lokale verdoving en is daardoor
niet pijnlijk. Na de ingreep kan echter wel een blauwe plek ontstaan en kan het
pijnlijk aanvoelen daar waar het biopt is genomen.

Bij de SPECT-scan wordt een radioactieve stof gebruikt. Deze stof is in Europa
geregistreerd en uitvoerig getest. Er zijn daarbij geen ernstige bijwerkingen
gevonden. Bij de SPECT-scan wordt gebruik gemaakt van röntgenstraling. Per
patiënt worden 2 SPECT-scans gemaakt (5.3 mSv). Samen met de 4
buikoverzichtsfoto's (2.8 mSv) wordt de patiënt in totaal aan 8.1 mSv
blootgesteld. Ter vergelijking, jaarlijks wordt men van nature in Nederland
blootgesteld aan een achtergrondstraling van 2.5 mSv. Door een
stralingsdeskundige fysicus is een stralingsadvies uitgebracht op basis van de
leeftijd en ernst van de onderliggende ziekte bij de patiënt . Onderzoeken met
een straling van 1 * 10 mSv vallen in de klasse *tussenliggend* risico. De
stralenbelasting in deze studie valt dus in deze klasse. Het is raadzaam voor
patiënt \en om in de komende 5 jaar na studiedeelname niet aan een ander
wetenschappelijk onderzoek deel te nemen waarbij men blootgesteld wordt aan
straling.

Alhoewel er geen direct voordeel is voor deelnemende patiënten, kan dit
onderzoek mogelijk wel therapeutische aanknopingspunten bieden over of het nu
de butyraat producerende darmbacteriën en/of het eindproduct butyraat zelf is,
dat via serotonine het humane glucose en lipiden metabolisme beinvloedt, Deze
studie kan ons derhalve helpen om mogelijk in de toekomst nieuwe
behandelingsmodaliteiten voor insuline resistentie en type 2 diabetes mellitus
te ontwikkelen.