7.2 Primaire doelstelling Bepalen van de incidentie van FVIII remmende antistoffen (>=0.6 Bethesda-eenheden [BE] door middel van de Nijmegen modificatie van de Bethesda assay).7.3 Secundaire doelstelling(en) 1. Evalueren van de PK-parameters van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Bloed- en lymfestelselaandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De incidentie van FVIII remmers van antistoffen (>=0.6 BE door middel van de
Nijmegen modificatie van de Bethesda assay).
Secundaire uitkomstmaten
Farmacokinetiek
1. Gebied onder de plasmaconcentratie versus tijdcurve van 0 tot * uur na
infusie (AUC0-*), AUC0-*/dosis, gemiddelde verblijftijd, klaring, IR,
halfwaardetijd van eliminatiefase, distributievolume bij dynamisch evenwicht na
een eerste dosis ADVATE gevolgd door BAX 855.
2. IR in de loop van de tijd.
Hemostatische werkzaamheid
1. Aantal bloedingen op jaarbasis (ABR - annualized bleeding rate).
2. Gebruik van BAX 855: aantal infusies en consumptie naar gewicht per maand en
per jaar.
3. Aantal infusies per bloeding, beoordeling van algehele hemostatische
werkzaamheid aan de hand van bloedingsresolutie.
4. Consumptie naar gewicht per bloeding.
Veiligheid
1. Alle bijwerkingen en ernstige bijwerkingen mogelijk of waarschijnlijk in
verband met BAX 855.
2. Klinisch significante veranderingen in vitale functies (polsslag,
ademhaling, bloeddruk in rugligging en temperatuur) en klinische
laboratoriumparameters (hematologie, klinische chemie en vetten).
3. Meting van bindende antistoffen in FVIII, BAX 855, PEG en CHO.
Achtergrond van het onderzoek
Hemofilie A is een X-gebonden, recessieve, aangeboren bloedingsstoornis die
veroorzaakt wordt door een tekort aan of niet goed functionerende
stollingsfactor VIII. De afwezigheid van factor VIII leidt tot *spontane*
bloedingen (die voornamelijk optreden in de gewrichten, spieren en, minder
vaak, in de weke delen) en overmatig bloeden na trauma of letsel. De gangbare
behandeling van hemofilie A bestaat uit factor VIII-substitutie met uit plasma
gewonnen (pFVIII) of recombinante (rFVIII) factor VIII-concentraten. De beoogde
indicatie voor BAX 855 is behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten
met hemofilie A.
Het onderzoeksgeneesmiddel in dit onderzoek is BAX 855, een nieuw polyethyleen
glycol gekoppeld (gePEGyleerde) volle lengte recombinant factor VIII (rFVIII)
molecuul. BAX 855 is bedoeld voor gebruik als factor VIII-substitutietherapie
met verlengde halfwaardetijd voor de profylaxe en behandeling van
bloedingsgevallen bij deelnemers met ernstige hemofilie A.
De gangbare behandeling bij ernstige hemofilie A omvat de on-demandbehandeling
van bloedingen en profylaxe om bloedingen te voorkomen. Omdat de halfwaardetijd
van huidige factor VIII-producten tussen de 12 en 14 uur ligt, is bij huidige
profylactische behandelingen om de andere dag een infusie met factor VIII
nodig, of iedere 2-3 dagen wanneer de behandeling gebaseerd is op het
individuele PK-profiel van iedere patiënt. Door het PEGyleren van factor VIII
wordt de halfwaardetijd van factor VIII verlengd. De bedoeling daarvan is de
toedieningsfrequentie te verlagen met behoud van een therapeutisch voordeel dat
vergelijkbaar is met dat van bestaande factor VIII-producten, het gemak voor en
de therapietrouw van patiënten te verbeteren, en daardoor de algemene
gezondheidsuitkomsten te verbeteren.
De klinisch onderzoeksprogramma voor BAX 855 volgt de EMA richtlijn zoals
uiteengezet in EMA/CHMP/BPWP/144533/2009 en omvat 1 voltooid, 3 gaande en 3
geplande onderzoeken. Een fase 1 onderzoek is afgerond (261101), waarvan de
resultaten laten zien dat BAX 855 goed verdragen wordt.
Een fase 3 pivotal onderzoek is gaande sinds januari 2013 (261201, METC
2013_102) en onderzoekt de PK eigenschappen in 25 deelnemers van wie er
minstens 6 adolescent zijn, en daarnaast hemostatische werkzaamheid, veiligheid
en immunogeniciteit in ongeveer 132 deelnemers (ongeveer 115 ontvangen
profylaxe behandeling, en ongeveer 17 ontvangen de on-demand behandeling) in de
controle en profylaxe van bloedingsvoorvallen bij eerder behandelde patienten
met ernstige hemofolie A van 12 jaar en ouder. (noot: op 2 sept 2014 is de
global End of Trial ingediend).
Een fase 3 vervolgonderzoek, (Continuation studie 261302, METC 2014_023)
onderzoekt de veiligheid, immunogenicitet en hemostatische werkzaamheid van BAX
855 verder. Bij dit onderzoek kunnen deelnemers zitten overgestapt uit een
ander BAX 855 onderzoek als ook nieuw te rekruteren deelnemers.
Een fase 3 onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van BAX
855 in peri-operatieve behandeling van deelnemers die grote electieve en kleine
nood of electieve operatieve/invasieve ingrepen ondergaan is net gestart
(Baxter klinisch onderzoek 261204, METC 2014_109).
Er volgen nog meer onderzoeken.
Doel van het onderzoek
7.2 Primaire doelstelling
Bepalen van de incidentie van FVIII remmende antistoffen (>=0.6
Bethesda-eenheden [BE] door middel van de Nijmegen modificatie van de Bethesda
assay).
7.3 Secundaire doelstelling(en)
1. Evalueren van de PK-parameters van BAX 855 bij pediatrische PTP's jonger dan
12 jaar.
2. Het monitoren van toenemend herstel (IR - incremental recovery) van BAX 855
in de loop van de tijd.
3. Evalueren van hemostatische werkzaamheid van BAX 855 bij de behandeling van
acute bloedingen en voor profylaxe gedurende een periode van 6 maanden.
4. Bepalen van alle bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk in verband
staan met BAX 855.
5. Het evalueren van immunogeniciteit (binden van antistoffen aan FVIII, BAX
855, PEG en eierstokken van Chinese hamsters [CHO]) en klinisch significante
veranderingen van routine laboratoriumparameters (hematologie, klinische
chemie, en vetten) en vitale functies.
Verkennende doelstelling(en)
1. Evalueren van veranderingen in HRQoL en gebruik van
gezondheidszorgmogelijkheden.
Onderzoeksopzet
Dit onderzoek is een fase 3, prospectief, ongecontroleerd, multicenter,
open-label onderzoek voor het onderzoeken van PK, hemostatische werkzaamheid,
veiligheid, immunogeniciteit en HRQoL bij in totaal 60 pediatrische PTP's met
ernstige hemofilie A. Alle deelnemers krijgen twee maal per week een
profylactische behandeling met 50 ±10 IE/kg BAX 855 gedurende een periode van 6
maanden of tenminste 50 ED's, welk van de twee zich het laatst voordoet.
Er zijn 2 leeftijdscohorten van elk 30 deelnemers (25 te evalueren) in het
volgende leeftijdsbereik: jonger dan 6 jaar en tussen 6 en 12 jaar.
Een subgroep van 14 deelnemers (12 te evalueren) binnen ieder leeftijdscohort
zal deelnemen aan het PK-gedeelte van het onderzoek: vóór de start van de 6
maanden durende profylactische behandeling zullen zij een PK-analyse ondergaan
van een enkelvoudige dosis 60 ±5 IE/kg ADVATE gevolgd door een enkelvoudige
dosis 60 ±5 IE/kg BAX 855. Van alle deelnemers in het PK-gedeelte van het
onderzoek zal een keer vóór en drie keer na de infusie bloed afgenomen worden.
De laatstgenoemde zullen willekeurig worden gekozen uit 3 keuzes voor elke
bloedafname.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Dit is een open-label onderzoek bestaande uit 2 leeftijdsgroepen. Patienten zullen een profylaxe behandeling krijgen met BAX 855 voor ongeveer 6 maanden. De patiënt mag alleen BAX 855 gebruiken tijdens dit onderzoek, voor zowel de preventie als de behandeling van bloedingen. De patient kan meedoen aan de PK-sub onderzoek, waarvoor extra bloedafnames gedaan worden.
Inschatting van belasting en risico
Preklinische onderzoeksresultaten duiden op een veiligheidsprofiel van BAX 855
dat vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel van ADVATE. Het
veiligheidsprofiel van BAX 855 na infusie bij mensen wordt verwacht
vergelijkbaar te zijn met dat van ADVATE. De vaakst gemelde bijwerkingen met
ADVATE die werden beschreven in post-marketing uitgevoerde klinische
onderzoeken waren onder andere: FVIII-remmers, koorts en hoofdpijn. Allergische
overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gemeld met ADVATE en
hebben zich geuit als duizeligheid,
paresthesie, huiduitslag, hevig blozen, aangezichtszwelling, urticaria en
pruritus. Aanvullende veiligheidservaring met ADVATE staat in het
onderzoeksdossier van ADVATE.
Omdat BAX 855 een gePEGyleerde vorm van ADVATE is, is het mogelijk dat er aan
PEG gerelateerde bijkomende toxiciteit kan optreden. BAX 855 kan mogelijk een
reactie aangaan met reeds aanwezige antistoffen tegen PEG, met een klinische
overgevoeligheidsreactie tot gevolg. Er is ook een potentieel risico op de
vorming van antistoffen tegen PEG of BAX 855 na toediening van BAX 855. De
PEG-component van BAX 855 zou bij opname in weefsels gescheiden kunnen raken
van de factor VIII-molecuul. Deze accumulatie kan leiden tot de vorming van
macrofagen (schuimcellen), die als functie hebben de PEG-moleculen actief te
verwijderen. In preklinische onderzoeken is de aanwezigheid van deze
*schuimmacrofagen* niet in verband gebracht met bijwerkingen. Tot nu toe is BAX
855 toegediend als een enkelvoudige dosis van 30 IE/kg aan 9 proefpersonen en
als een enkelvoudige dosis van 60 IE/kg aan 10 proefpersonen met ernstige
hemofilie A in een fase I-onderzoek (Baxter klinisch onderzoek 261101).
Op basis van de gegevens uit dit onderzoek wordt momenteel niet verwacht dat
toediening van BAX 855 aan mensen andere risico*s heeft dan de risico*s die
gerelateerd zijn aan ADVATE. Aanvullende gegevens over de risico*s en voordelen
staan in het onderzoeksdossier van BAX 855.
Op basis van de vergelijkbaarheid van BAX 855 en ADVATE, het preklinische
veiligheidsprofiel van BAX 855 en de gegevens uit het fase I-onderzoek
beschouwt Baxter het risico/voordeelprofiel van BAX 855 als acceptabel.
Op basis van de gegevens uit het fase I-onderzoek lijkt BAX 855 veilig te zijn
en goed verdragen te worden na toediening van een enkelvoudige dosis. De
gemiddelde T1/2 van BAX 855 was 1,4 en 1,5 keer langer in vergelijking met
ADVATE in respectievelijk cohort 1 en cohort 2, wat een verlengde circulatie
van BAX 855 ten opzichte van ADVATE aantoont. De dosering dient tweemaal per
week toegediend te worden, met intervallen van 3 en 4 dagen.
Publiek
Industriestrasse 67
Vienna A-1221
AT
Wetenschappelijk
Industriestrasse 67
Vienna A-1221
AT
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De proefpersoon heeft ernstige hemofilie (FVIII <1%), zoals vastgesteld door het centraal laboratorium of een historische FVIII waarde <1% zoals vastgesteld door het centraal laboratorium en/of een FVIII gen mutatie cosistent met ernstige hemofilie A.
2. De proefpersoon is <12 jaar oud op het moment van screening.
3. Proefpersonen van >=6 tot <12 jaar oud werden reeds eerder behandeld met plasma-afgeleid en/of rFVIII-concentra(a)t(en) voor een minimum van 150 ED*s (gebaseerd op het medisch dossier van de proefpersoon).
4. Proefpersonen van <6 jaar oud werden reeds eerder behandeld met plasma-afgeleid en/of rFVIII-concentra(a)t(en) voor een minimum van 50 ED*s (gebaseerd op het medisch dossier van de proefpersoon).
5. De proefpersoon is humaan immunodeficiëntievirus-negatief (hiv-negatief), of hiv-positief met stabiele ziekte en een CD4+telling van >=200 cellen/mm3, zoals bevestigd door het centraal laboratorium.
6. De proefpersoon en/of de wettelijke vertegenwoordiger aanvaardt de profylactische behandeling voor een periode van 6 maanden.
7. De proefpersoon en/of de wettelijke vertegenwoordiger is bereid en in staat om aan de vereisten van het protocol te voldoen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. De proefpersoon heeft detecteerbare FVIII-inhibitorantilichamen (>= 0,6 BE aan de hand van de Nijmegen modificatie van de Bethesda-test) zoals bij screening bepaald door het centrale laboratorium.
2. De proefpersoon heeft een bevestigde voorgeschiedenis van FVIII-inhibitorantilichamen (>= 0,6 BE (aan de hand van de Nijmegen modificatie van de Bethesda-test of >= 0,6 met de Bethesda-test) op een willekeurig moment voor de screening.
3. De proefpersoon heeft een gekende overgevoeligheid voor muis- of hamsterproteïnen, PEG of Tween 80.
4. De proefpersoon werd gediagnosticeerd met een erfelijke of verworven hemostatische aandoening buiten hemofilie A (bv. kwalitatief bloedplaatjesdefect of ziekte van von Willebrand).
5. Bloedplaatjestelling van de proefpersoon bedraagt <100,000/µl.
6. De proefpersoon heeft ernstige chronische hepatische dysfunctie (bijv. >=5 maal de bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN) alanine-aminotransferase, zoals bevestigd bij screening door het centraal laboratorium, of een gedocumenteerde internationaal genormaliseerde verhouding van >1,5).
7. De proefpersoon heeft ernstige nierinsufficiëntie (serumcreatinine >1,5 maal ULN).
8. De proefpersoon werd ingeschreven om in de loop van het onderzoek een immunomodulerend geneesmiddel te krijgen (bv. corticosteroïde middelen aan een dosis in overeenstemming met hydrocortison >10 mg/dag of α-interferon) buiten antiretrovirale chemotherapie.
9. De proefpersoon gebruikt momenteel of recent (<30 dagen) andere gePEGyleerde geneesmiddelen vóór deelname aan het onderzoek of plant om dergelijke geneesmiddelen te nemen tijdens deelname aan het onderzoek.
10. De proefpersoon heeft binnen 30 dagen vóór inschrijving deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek naar een IP of onderzoeksapparaat of heeft plannen om in de loop van dit onderzoek deel te nemen aan een ander klinisch onderzoek naar een IP of onderzoeksapparaat.
11. De proefpersoon heeft een medische, psychiatrische of cognitieve aandoening of een recreatief drug-/alcoholgebruik dat volgens de onderzoeker de veiligheid of betrokkenheid van de proefpersoon zou kunnen beïnvloeden.
12. De wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon is een lid van het team dat dit onderzoek uitvoert of heeft een afhankelijke relatie met een van de leden van het onderzoeksteam. Afhankelijke relaties omvatten nauwe verwanten (d.w.z. kinderen, partner/echtgeno(o)t(e), broer/zus, ouders) evenals werknemers van de onderzoeker of centrumpersoneel dat het onderzoek uitvoert.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-000742-30-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02210091 |
| CCMO | NL50120.018.14 |