Primaire doel:Het effect van ABT-981 op de pijn in de knie veroorzaakt door artrose te bepalen, gebruikmakend van de Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) op week 16 en het synovitis/effusie volume van de index knie…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Gewrichtsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Effectiviteit:
De primaire effectiviteitsvergelijkingen worden gedaan tussen de
behandelgroepen met ABT-981 en de behandelgroep met placebo voor de primaire
effectiviteitsbepaling.
Veiligheid:
Veiligheidsanalyses worden gedaan en bevatten alle patienten die tenminste 1
dosering studiemedicatie hebben ontvangen. Adverse events en Serious adverse
events, waaronder pre- en post-treatment serious adverse events, worden
samengevat en gerapporteerd.
Farmacodynamiek:
Bepaling van de famacodynamische effecten van ABT-981 op de artrose in de knie,
wordt bekeken door de bepaling van verschillende panels biomarkers, zoals MRI
biomarkers, biochemische biomarkers en klinische biomarkers.
Secundaire uitkomstmaten
Farmacokinetiek:
Individuele serum concentraties ABT-981 worden bepaald voor elke patient en
behandelgroep en worden samengevat door middel van statische methoden.
Immunogeniciteits gegevens worden bepaald en samengevat, waar gepast. ABT-981
concentraties in synoviale vloeistof worden vergeleken met de metingen in serum
om de distributie in de synoviale vloeistof te bepalen in stabiele toestand.
Biomarkers:
Samenvattende statistiek voor alle biomarkers op baseline en op verschillende
tijdspunten na de behandeling en de verandering van baseline tot elk punt wordt
bepaald.
Achtergrond van het onderzoek
Osteoartritis (OA) is een gewrichtssyndroom dat afbraak van articulair
kraakbeen, ontsteking van het gehele gewricht dat zich uit in synovitis, en
veranderingen in het subchondrale bot, veroorzaakt. OA is de meest voorkomende
vorm van artrose en de grootste oorzaak van arbeidsongeschiktheid.
Het belang van ontstekingsfactoren in OA wordt steeds meer erkend; de rol van
cytokines en chemokines als mediatoren van de ontsteking van het synoviale
weefsel en kraakbeen is uitvoerig bestudeerd. Binnen deze ontstekingsmediatoren
is interleukine-1 (IL-1) geidentificeerd als de belangrijkste factor in de
signaaltransductie in kraakbeen en het synoviale weefsel. IL-1 is lang bekend
als meest potente cytokine en er wordt gedacht dat dit een belangrijke rol
speelt in de ontwikkeling en progressie van OA met betrekking tot de ziekte
(structurele progressie) en symptomen (pijn en functionele achteruitgang).
IL-1α en IL-1β zijn twee qua structuur afzonderlijke cytokines die binden aan
het IL-1-receptor complex. Beide induceren structurele veranderingen zoals
afbraak van het kraakbeen, botsclerose en synoviale proliferatie door het
activeren van proteases en pro-ontsteking cytokines in gewrichten. Er is ook
aangetoond dat ze een rol spelen in de pijn bij artrose.
ABT-981 is een nieuwe, biologische kandidaat die aangrijpt op IL-1α en IL-1β.
Doel van het onderzoek
Primaire doel:
Het effect van ABT-981 op de pijn in de knie veroorzaakt door artrose te
bepalen, gebruikmakend van de Western Ontario and McMaster Universities
Osteoarthritis Index (WOMAC) op week 16 en het synovitis/effusie volume van de
index knie, gebruikmakend van kwantitatieve metingen en semi-kwantitatieve MRI
scores op week 26.
Secundaire doelen:
* Het evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van ABT-981 bij patienten
met knie-artrose.
* Het evalueren van het effect van ABT-981 op de fysieke functie scores van de
index knie op week 16, 26 en 52, gebruikmakend van WOMAC.
* Het evalueren van het effect van ABT-981 op de pijnscores van de index knie
op week 26 en 52, gebruikmakend van WOMAC.
* Het evalueren van het effect van ABT-981 in de reductie van beenmerglesies
(BML) in de index knie op week 26 en 52, gebruikmakend van semi-kwantitatieve
metingen (WORMS).
* Het evalueren van het effect van ABT-981 op de pijn in de index knie in rust
op week 16, 26 en 52, gebruikmakend van de Intermittent and Constant
Osteoarthritis Pain (ICOAP) score.
* Het evalueren van het effect van ABT-981 op de pijn in de index knie in rust
op week 16, 26 en 52, gebruikmakend van de 11-punts NRS schaal (NRS-11).
* Het evalueren van het effect van ABT-981 op Patient Global Assessment of
Arthritis op week 16, 26 en 52.
* Het evalueren van het effect van ABT-981 op het behoud van het kraakbeen
volume/dikte van de index knie, gebruikmakend van MRI op week 26 en 52.
Onderzoekende doelen:
* Het evalueren van het effect van ABT-981 op de gewrichtsstructuur van de
index knie, gebruikmakend van de semi-kwantitatieve globale beoordelingsmethode
voor MRI (WORMS) op week 26 en 52.
* Het evalueren van het effect van ABT-981 op de Outcome Measures in
Rheumatology Clinical Trials/Osteoarthritis Research Society International
(OMERACT/OARSI) respons criteria op week 16, 26 en 52.
* Het evalueren van het effect van ABT-981 op de synovitis en effusie volume
van de index knie MRI op week 52.
* Het evalueren van het effect van ABT-981 op de stijfheid van het gewricht in
de index knie, gebruikmakend van WOMAC op week 16, 26 en 52.
* Het evalueren van het gebruik van rescue medicatie tussen de behandelgroepen
en de controlegroep.
* Het evalueren van het effect van ABT-981 op de gewrichtsruimte van de index
knie, gebruikmakend van rontgen op week 52.
* Het verkennen van de farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PDyn)
relatie van ABT-981, gebruikmakend van beeldende en niet-beeldende biomarkers
en van klinische uitkomsten.
* Het evalueren van verschillende panels biomarkers in serum/plasma, urine en
synoviale vloeistoffen op verschillende tijdspunten voor de verdere
ontwikkeling van ABT-981.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 2a, multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind,
placebo-gecontroleerd, met parallel-groepen, onderzoek opgezet om de
veiligheid, verdraagzaamheid, effectiviteit en farmacodynamische effecten van
ABT-981 te evalueren in patienten gediagnosticeerd met artrose van de knie.
Ongeveer 320 (~80 per groep) patienten die voldoen aan alle in- en
exclusiecriteria op Screening (binnen 45 dagen voor de eerste dosering
studiemedicatie) worden geincludeerd. Patienten die pijnstillers gebruiken
moeten een wash-out periode voltooien en stoppen met alle pijnstillende
middelen voor tenminste 5 halfwaarde tijden van de langst werkende pijnstiller,
of 48 uur, wat langer is, voor de eerste dosering met studiemedicatie. Het is
toegestaan om paracetamol te gebruiken als rescue medicatie gedurende de
wash-out periode tot aan de week 26 MRI. Tussen week 16 en week 26 kan
eventueel nog extra ibuprofen gegeven worden. Na de week 26 MRI mogen de
patienten starten met goedgekeurde standaard medicatie. Patient worden
gerandomiseerd in 1 van de 4 behandelgroepen, waarbij ze of ABT-981 of placebo
ontvangen gedurende 50 weken (behandelperiode).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Ongeveer 320 (~80 per groep) patienten die voldoen aan alle in- en exclusiecriteria op Screening (binnen 45 dagen voor de eerste dosering studiemedicatie) worden geincludeerd. Patienten die pijnstillers gebruiken moeten een wash-out periode voltooien en stoppen met alle pijnstillende middelen for tenminste tenminste 5 halfwaarde tijden van de langst werkende pijnstiller, of 48 uur, wat langer is, voor de eerste dosering met studiemedicatie. Het is toegestaan om paracetamol te gebruiken als rescue medicatie gedurende de wash-out periode en tot de week 26 MRI. Na de week 26 MRI mogen de patienten starten met goedgekeurde standaard medicatie. Patient worden gerandomiseerd in 1 van de 4 behandelgroepen, waarbij ze of 25, 100, 200 mg ABT-981 of placebo ontvangen gedurende 50 weken (behandelperiode). Patienten ondergaan een eventuele echo, 2 rontgen-foto's en 3 MRIs gedurende het onderzoek.
Inschatting van belasting en risico
De risico's die aan dit onderzoek verbonden zijn hangen samen met de mogelijke
bijwerkingen van het onderzoeksmiddel. De belasting van de proefpersoon hangt
verder samen met de onderzoekshandelingen, visites en venapuncties. Alle
proefpersonen zullen nauwkeurig worden gemonitord op bijwerkingen door ervaren
artsen en studiepersoneel.
Publiek
Wegalaan 9
Hoofddorp 2132 JD
NL
Wetenschappelijk
Wegalaan 9
Hoofddorp 2132 JD
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patient moet radiografisch aantoonbare artrose in de knie hebben, in het mediale deel van de index knie met een Kellgren-Lawrence score van graad 2 of 3 (met een minimale gewrichtsafstand van 2 mm) tijdens screening, beoordeeld door een gekwalificeerde centrale aflezer. Eerder genomen rontgenfoto's (niet eerder dan 3 maanden voor dag 1) met Synaflexer kunnen opgestuurd worden om centraal beoordeeld te worden.
2. Patient moet of constante of terugkerende index kniepijn hebben op minimaal 14 dagen (ongeacht de intensiteit) van de laatste 30 dagen bij de eerste screening visite. De intensiteit van de pijn in de index knie moet tussen 4 en 8 (inclusief) liggen bij de eerste screening visite en dag 1, (vastgelegd door Vraag 1 van de Index Kniepijn Intensiteit vragenlijst.
3. Patient heeft een of meer klinische tekenen en symptomen van actieve ontsteking in de index knie gedefinieerd door (maar niet beperkt tot) gelokaliseerde pijn, stijfheid van de gewrichten, zwelling en effusie) op screening en dag 1.
4. Aanwezigheid van synovitis in de index knie, bevestigd door een echo of MRI tijdens screening.
5. Patient is gestopt met analgesia, NSAIDs en natuurlijke producten (bijv. glucosamine, chondroitine sulfaat, haaien kraakbeen, diacereine, soja extracten) tenminste 5 halfwaarde tijden van de langst werkende pijnstiller, of 48 uur, wat langer is, voor de eerste dosering met studiemedicatie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Voorgeschiedenis van een ernstige allergische reactie of een significante overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de studiemedicatie, voorgeschiedenis van een anafylactische shock in reactie op een middel (bijv. voedingsstof of een bijensteek) of een voorgeschiedenis van een ernstige reactie op een middel dat Immunoglobuline G (IgG) bevat.
2. Significant trauma of operatie van de index knie in het afgelopen jaar of artroscopie van de index knie in de 6 maanden voor de eerste screening visite.
3. Kellgren-Lawrence score van graad 1 of 4 van de index knie.
4. Ernstige malalignment van de knie, of groter dan 4.0° in varus; of groter dan 8.0° in valgus buiging in de index knie.
5. Diagnose van een of meerdere van de volgende aandoeningen:
a. Ontstekingsartritis zoals reumatoide artritis, auto-immuunziekte, seronegatieve spondyloarthropathie, jicht of pseudojicht (gedefinieerd als acute episodische aanvallen van gezwollen, pijnlijke gewrichten in een patient met rontgen chondrocalcinose of CPPD kristallen);
b. Andere chronische pijn syndromen (zoals ziekte van Paget en fibromyalgie) en klinisch significante niet-articulaire skeletspierpijn, dat de beoordeling van de pijn in de index knie kan beinvloeden.
6. Voorgeschiedenis of bewijs van actieve tuberculose (TB)
7. Elke ongecontroleerde medische ziekte of onstabiele behandeling.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-003467-60-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01668511 |
| CCMO | NL48135.058.14 |