De primaire doelstelling van dit onderzoek is de beoordeling bij proefpersonen met het lange-QT-3-syndroom (LQT3) van:- het effect van oraal eleclazine op het gemiddelde QTcF-interval (in msec) overdag na 24 weken behandeling met eleclazine (…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hart- en vaataandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De veiligheid wordt beoordeeld aan de hand van de incidentie van tijdens de
behandeling optredende AE's (zoals nieuwe bevindingen bij LO ten opzichte van
baseline en medische voorgeschiedenis), klinisch belangrijke afwijkingen in de
lichaamsfuncties, laboratoriumparameters, ECG-variabelen, 'non-sustained
ventricular tachycardia', CV overlijden, plotselinge hartdood, CV
ziekenhuisopnames, epileptische aanvallen en andere relevante voorvallen
naderte omschrijven in de CEC-overeenkomst.
Het primaire werkzaamheidseindpunt is het verschil tussen het gemiddelde
QTcF-interval (in msec) overdag (AUC0-6/6) bij baseline en in week 24
(gebaseerd op gegevens van standaard 12-afleidingen-ECG).
Baseline wordt gedefinieerd als de (placebo)waarden op dag 1 voor alle
werkzaamheidseindpunten, tenzij anders aangegeven.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire eindpunten zijn onder meer:
1) het verschil tussen het gemiddelde QTcF-interval (in msec) overdag
(AUC0-6/6) bij baseline en in week 12 (gebaseerd op gegevens van standaard
12-afleidingen-ECG).
2) Het verschil tussen het gemiddelde dagelijkse (overdag en 's nachts)
QTcF-interval (in msec) uur bij baseline en in week 24 (gebaseerd op
Holter-gegevens).
3) het verschil tussen het gemiddelde QTcF-interval *s nachts (middernacht tot
6.00 uur lokale tijd in het onderzoekscentrum) (in msec) bij baseline en in
week 24 (gebaseerd op Holter-gegevens).
De extra secundaire eindpunten zijn onder meer:
1) het verschil tussen het gemiddelde dagelijkse QTcF-interval (overdag en *s
nachts) (in msec) bij baseline en in week 12 (gebaseerd op Holter-gegevens;
2) het verschil tussen het gemiddelde QTcF-interval (in msec) *s nachts
(middernacht tot 6.00 uur 's ochtends lokale tijd van het onderzoekscentrum)
bij baseline en in week 12 (gebaseerd op Holter-gegevens);
3) de maximale afname van het QTc-interval tussen het meetpunt vóór toediening
(T=0) en een moment binnen 24 uur na toediening van de oplaaddosis eleclazine
op dag 2 (gebaseerd op gegevens van standaard 12-afleidingen-ECG of Holter);
4) de maximale afname in qua tijd overeenkomend QTcF-interval (in msec) vanaf
baseline tot dag 2, week 12 en week 24 (gebaseerd op gegevens van standaard
12-afleidingen-ECG of Holter). Baseline voor elk tijdpunt is de waarde op het
nominale tijdpunt op dag 1 dat overeenkomt met het nominale tijdpunt na
toediening;
5) het deel van de proefpersonen met een gemiddeld QTcF-interval (in msec)
overdag (AUC0-6/6) van * 500 msec vs. < 500 msec bij baseline vs. week 12 en
bij baseline vs. week 24 (gebaseerd op standaard 12-afleidingen-ECG-gegevens);
6) veranderingen in andere markers van ventriculaire repolarisatie vanaf
baseline tot week 12 en van baseline tot week 24 (gebaseerd op
Holter-gegevens).
Achtergrond van het onderzoek
Congenitaal lange QT syndroom (LQTS) vertegenwoordigt een groep diverse
genetische aandoeningen die gekarakteriseerd worden door een verlengd QT
interval op een 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG). De gemeenschappelijke
pathogenese van LQTS heeft betrekking op het verlengen van de ventriculaire
actie potentiaal die wordt veroorzaakt door een afname in de uitwaartse kalium
potentiaal of door een toename van de late inwaartse natrium of calcium
potentiaal die leidt tot QT verlenging, verhoogde gevoeligheid voor vroege
na-depolarisatie (EADs), en aanhoudende polymorfe ventriculaire tachycardie. De
ziekte manifesteert zich klinisch als syncope en cardiaal arrest. Terwijl LQTS
relatief zeldzaam is, met een geschatte prevalentie van 1 op 2000-5000
individuen, is het hoog lethaal met sterk verhoogde mortaliteitsratio
vergeleken bij de algemene populatie. Het is duidelijk vastgesteld dat het
risico op plotseling hartstilstand direct is gerelateerd aan het QTc interval.
Voorlopige data suggereert dat een verkort QTc interval dit risico verkleint.
Afhankelijk van de moleculaire en genetische basis van de actie potentiaal
verlenging zijn er 13 subtypes van LQTS geïdentificeerd. Hiervan zijn lange QT
types 1, 2 en 3 de meest voorkomende, met een voorkomen van respectievelijk
30-35%, 25-40% en 5-10%. Types 1 en 2 LQTS worden beide gekarakteriseerd door
verlies-van-functie mutaties in kalium kanalen op de genen KCNQ1 en KCNH2. Deze
mutaties resulteren in vermindering van de traag activerende (IKs; LQT1) of de
snel activerende (IKr; LQT2) componenten van de uitwaarts rectificerende kalium
potentiaal. Type 3 LQTS (LQT3) wordt veroorzaakt door mutaties in het gen wat
het cardiaal natrium kanaal Nav1.5 (SCN5A) codeert, welke resulteert in
verminderde inactivatie van het kanaal en een consequente verhoging in de late
inwaartse natrium potentiaal (late Ina). LQT3 wordt gekenmerkt door een grotere
letaliteit, zelfs in de bredere context van LQTS. Terwijl de frequentie van
events in LQT1 en LQT2 groter is dan bij LQT3, zijn de events die voorkomen bij
LQT3 vaak kwaadaardiger met ongeveer 5 keer meer risico of overlijden
vergeleken met zowel LQT1 als LQT2.
Zoals het klinisch verloop en de prognose is ook de relatieve werkzaamheid van
beschikbare behandelingsopties afhankelijk van het genotype. Omdat events in
LQT1 typisch uitgelokt worden door fysieke inspanning, worden bètablokkers als
de belangrijkste profylactische farmacologische therapie beschouwd bij deze
patiënten. Echter, in tegenstelling tot LQT1, komen cardiale events bij LQT3
vader voor in rust bij afwezigheid van adrenerge stimulatie. Daarnaast verkort
het QT interval bij tachycardie in patiënten met LQT3. Deze data suggereert
verminderde bruikbaarheid van bètablokkers bij LQT3. Daarnaast vormt de
associatie tussen LQT3 en sinus nodus dysfunctie een bijkomende potentiele
beperking voor het gebruik van bètablokkers bij patiënten met dit genotype.
Aangezien bij het mechanisme van QT verlenging in LQT3 een verhoging van late
INa betrokken is, is er gepostuleerd dat medicatie gericht op de natrium
kanalen bijzonder effectief zouden zijn bij deze patiënten. Daarom is er bij
een aantal klasse 1 anti-aritmia medicatie, inclusief mexiletine en eleclazine
protocol GS-US-372-1234 finaal Gilead Sciences, Inc. Original Vertrouwelijk
pagina 20 08 July 2014 flecainide, gezien dat het QTc interval verkort werd bij
patiënten met LQT3. Bovendien is er gedemonstreerd dat selectievere inhibitie
van late INa door het piperazine derivaat ranolazine de QTc in een concentratie
afhankelijke wijze reduceert in patiënten met LQT3. Ondanks de
aantrekkelijkheid van deze op mechanisme gebaseerde strategie echter, is
volledig gebruik van deze aanpak gelimiteerd door de zorg over LKr inhibitie en
tolerantie van huidig beschikbare middelen.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van dit onderzoek is de beoordeling bij proefpersonen
met het lange-QT-3-syndroom (LQT3) van:
- het effect van oraal eleclazine op het gemiddelde QTcF-interval (in msec)
overdag na 24 weken behandeling met eleclazine (gebaseerd op gegevens van
standaard 12-afleidingen-elektrocardiogram [ECG])
De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn beoordeling bij
proefpersonen met LQT3 van:
- Het effect van oraal eleclazine op het gemiddelde dagelijkse (overdag en 's
nachts) QTcF-interval (in msec) na 24 weken behandeling met eleclazine
(gebaseerd op Holter-gegevens)
- het effect van oraal eleclazine op het gemiddelde QTcF-interval (in msec)
overdag na 12 weken behandeling met eleclazine (gebaseerd op gegevens van
standaard 12-afleidingen-ECG)
- het effect van oraal eleclazine op het gemiddelde dagelijkse QTcF-interval
(in msec) 's nachts na 24 weken behandeling met eleclazine (gebaseerd op
Holter-gegevens)
De extra doelstellingen van dit onderzoek zijn beoordeling van:
* het effect van oraal eleclazine op het gemiddelde dagelijkse (overdag en *s
nachts) QTcF-interval (in msec) na 12 weken behandeling met eleclazine
(gebaseerd op Holter-gegevens)
* het effect van oraal eleclazine op het gemiddelde QTcF-interval (in msec) *s
nachts na 12 weken behandeling met eleclazine (gebaseerd op Holter-gegevens)
* het effect van oraal eleclazine op de maximale afname van het QTcF-interval
(in msec) (gebaseerd op gegevens van standaard 12-afleidingen-ECG en
Holter-gegevens)
* het effect van oraal eleclazine op veranderingen in andere markers van
ventriculaire repolarisatie vanaf baseline tot week 12 en baseline tot week 24
(gebaseerd op Holter-gegevens)
* de veiligheid en verdraagbaarheid van oraal eleclazine bij proefpersonen met
LQT3
* het farmacokinetische (PK) profiel van oraal eleclazine bij proefpersonen met
LQT3
Onderzoeksopzet
Een enkelblind, multicenter onderzoek met één onderzoeksarm
Onderzoeksproduct en/of interventie
Enkelblinde behandelperiode: Orale enkelvoudige oplaaddosis van 48 mg eleclazine (8 x 6 mg eleclazine-tabletten) op dag 2, gevolgd door een dagelijkse onderhoudsdosis van 3 mg eleclazine (1 x 3 mg eleclazine-tablet) vanaf dag 3 tot en met het bezoek in week 12, gevolgd door een dagelijkse onderhoudsdosis van 6 mg eleclazine (1 x 6 mg eleclazine-tablet) vanaf de dag na het bezoek in week 12 tot en met week 24. Open-labelverlenging (OL): Orale dagelijkse onderhoudsdosis van 6 mg eleclazine (1 x 6 mg eleclazine-tablet) tot en met het einde van de OLE. Referentietherapie, dosis en wijze van toediening: Enkelblinde behandelperiode: Orale enkelvoudige oplaaddosis placebo overeenkomend met de oplaaddosis eleclazine (8 x 6 mg overeenkomende placebotabletten) op dag 1.
Inschatting van belasting en risico
De patiënten zullen de volgende procedures ondergaan:
* Lichamelijk onderzoek en lichaamsfuncties * iedere visite, behalve week 2
* ECG * iedere visite, behalve week 2
* Holter-ECG * gedurende 48 uur na iedere visite
* Plaatsing van ZIO® XT Patch * 2x
* Bloed- en urinemonster * iedere visite, behalve week 2
* Zwangerschapstest (alleen vrouwen die zwanger kunnen worden) - iedere visite,
behalve week 2
* Bloedmonster voor farmacokinetiek- iedere visite, behalve screening & week 2
* Bloedmonster voor farmacogenomisch onderzoek * 1x
Tot en met 15 september 2014 hebben 95 gezonde proefpersonen en 10
proefpersonen met het lange-QT-syndroom type 3 bij vijf verschillende
wetenschappelijke onderzoeken een enkele dosis of meerdere doses GS-6615
gebruikt. De gebruikte doses varieerden van 3 mg tot 60 mg.
De volgende bijwerkingen zouden kunnen optreden: abnormale dromen, sufheid, *s
nachts vaker moeten plassen, gespannen gevoel, hoofdpijn, vermoeidheid, zweten,
misselijkheid, overgeven, diarree, duizeligheid, hoger libido, infectie van de
bovenste luchtwegen en tijdelijke verhoging van leverenzymen (vast te stellen
met bloedonderzoek gericht op de leverfunctie). Er zijn geen ernstige of
hevige bijwerkingen gemeld in verband met het gebruik van GS-6615.
Daarnaast kunnen de studieprocedures, zoals bloedafnames, ECGs en ZIO® XT Patch
voor ongemak zorgen.
Publiek
Lakeside Drive 333
Foster City CA 94404
US
Wetenschappelijk
Lakeside Drive 333
Foster City CA 94404
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) In staat zijn een schriftelijk formulier voor geïnformeerde toestemming te begrijpen en ondertekenen.Deze schriftelijke toestemming moet voorafgaand aan deonderzoeksprocedures worden verkregen.
2) Mannen en vrouwen van 18 tot en met 70 jaar ten tijde van de screening.
3) Proefpersonen met een vastgestelde diagnose LQT3 (aan de hand van genotypeonderzoek).
4) Gemiddelde (van drie) metingen van QTc-interval * 480 msec (of * 460 msec, voor proefpersonen die op dat moment ranolazine of klasse I antiaritmica, zoals asmexiletine, nemen) op 3 of meer tijdstippen, vastgesteld door standaard 12-afleidingen-ECG bij screening.
5) Proefpersonen met een geïmplanteerd cardiaal hulpmiddel (bijv. pacemaker, implanteerbare cardioverter defibrillator [ICD]), implanteerbare looprecorder) kunnen aan het onderzoek deelnemen, mits ze niet overwegend ventriculair worden gepacet, naar het oordeel van de onderzoeker.
6) Mannelijke proefpersonen en vruchtbare vrouwelijke proefpersonen die heteroseksuele geslachtsgemeenschap hebben, moeten instemmen met het gebruik van in het protocol gespecificeerde anticonceptiemethode(n) zoals beschreven in bijlage 3.
7) Bereid en in staat zijn te voldoen aan de eisen van het protocol en de aanwijzingen van de klinische medewerkers op te volgen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) Bekende pathogene mutaties gerelateerd aan het lange-QT-1-syndroom (LQT1) of het lange-QT-2-syndroom (LQT2).
2) Bekende of vermoede voorgeschiedenis van epileptische aanvallen of epilepsie.
3) Voorgeschiedenis van hartfalen gedefinieerd als New York HeartAssociation
(NYHA) klasse IV en/of bekende linkerventrikelejectiefractie(EF) * 45%.
4) Bekend ernstig onbehandeld obstructief slaapapneu. Bekend onbehandeld matig slaapapneu kan worden geïncludeerd na overleg met de medische monitor.
5) Body mass index (BMI) * 40 kg/m2 bij screening.
6) Elke afwijkende laboratoriumwaarde of bevinding bij lichamelijk onderzoek (LO) bij screening die volgens de onderzoeker reden voor uitsluiting van deelname aan het onderzoek is.
7) Ernstige nierfunctiestoornis bij screening (gedefinieerd als een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] < 30 ml/min/1,73m2, met gebruikmaking van de 4-variabelen 'Modification of Diet in Renal Disease' [MDRD]-vergelijking [zie bijlage 6 en {8057}]), zoals vastgesteld door het onderzoekscentrum.
8) Afwijkende leverfunctietests bij screening, gedefinieerd als alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) > 2x de bovengrens van normaal (ULN), of totaal bilirubine > 1,5x ULN.
9) Actuele behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (geldt niet voor bètablokkers).
10) Actueel gebruik van klasse I en klasse III antiaritmica behalve amiodaron (zie bijlage 5). Het gebruik van dergelijke geneesmiddelen moet gedurende ten minste 5 keer de halfwaardetijd vóór dag 1 worden gestaakt.
11) Actueel gebruik van amiodaron. Chronisch gebruik van amiodaron moet gedurende ten minste 3 maanden vóór dag 1 worden gestaakt.
12) Actueel gebruik van ranolazine. Het gebruik van ranolazine moet gedurende ten minste 3 dagen vóór dag 1 worden gestaakt.
13) Actueel gebruik van geneesmiddelen of producten die sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A (zie bijlage 4). Het gebruik van dergelijke geneesmiddelenmoet 5 keer de halfwaardetijd vóór dag 1 worden gestaakt.
14) Deelname aan eerdere klinische onderzoeken met eleclazine is geen reden voor exclusie, maar proefpersonen moeten gebruik van eleclazine in het vorige onderzoek ten minste 60 dagen vóór de screening voor dit onderzoek hebben voltooid.
15) Bekende overgevoeligheid voor eleclazine, zijn metabolieten of hulpstoffen van de formulering.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-000042-30-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02300558 |
| CCMO | NL49681.018.14 |