De doelen van dit onderzoek zijn het bepalen van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van een eenmaal daagse orale dosis laquinimod (0,6 of 1,5 mg) in vergelijking met placebo bij patiënten met PPMS.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Demyelinisatieaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Hersenatrofie, gedefinieerd aan de hand van de procentuele volumeverandering
van de hersenen (PBVC) in week 48 ten opzichte van de nulmeting.
Secundaire uitkomstmaten
* De tijd tot bevestigde progressie van invaliditeit (confirmed disability
progression; CDP), gedefinieerd als een toename van de EDSS met * 1 punt ten
opzichte van de nulmeting als de EDSS bij het begin van deelname * 5,0 is, of
een toename van de EDSS van * 0,5 punten als de EDSS bij het begin van deelname
* 5,5 is. Deze toename dient na ten minste 12 weken te worden bevestigd.
Bevestiging van progressie kan niet tijdens een terugval plaatsvinden, hoewel
terugvallen zeldzaam zijn bij PPMS.
* De tijd tot CDP, te meten door middel van 2 soorten gebeurtenissen voor
iedere persoon (bevestiging van progressie kan niet tijdens een terugval
plaatsvinden):
- Een toename van de EDSS (* 1 punt ten opzichte van de nulmeting als de EDSS
bij het begin van deelname * 5,0 is, of een toename van de EDSS van * 0,5
punten als de EDSS bij het begin van deelname * 5,5 is), te bevestigen na ten
minste 12 weken, of
- Een toename van ten minste 20% in de T25FW-score ten opzichte van de
nulmeting die na ten minste 12 weken wordt bevestigd
* Het aantal nieuwe T2-hersenlaesies in week 48.
* Een verandering in de BICAMS-score in week 48 ten opzichte van de nulmeting.
Achtergrond van het onderzoek
Multiple sclerose (MS) is een chronische, autoimmuun en neurodegeneratieve
aandoening van het centraal zenuwstelsel (CZS), gekarakteriseerd door
inflammatie en demyelinisatie, oligodendrocyt en neuron dysfunctie. Ongeveer
15% van de MS patiënten ontwikkelen blijvende verslechtering van neuronaal
functioneren zonder de uitgesproken exacerbaties zoals in het begin; dit MS
fenotype is bekend als primaire progressieve multiple sclerose (PPMS).
Bij diagnose heeft ongeveer 85% van de patienten relapserende remitting
multiple sclerose (RRMS), gekarakteriseerd door recidiverende acute
exacerbaties van neuronaal dysfunctie (recidieven), gevolgd door herstel. Over
tijd ontwikkeld de meerderheid van de patienten met RRMS secondaire
progressieve multiple sclerose (SPMS), waarin een minder acute inflammatie en
meer neurodegeneratieve verloop van de ziekte het overneemt. SPMS ontwikkelt
zich met progressie van handicap onafhandelijk van recidieven welke doorgaans
zijn verdwenen. De diagnose van de overgang naar SPMS fase van de ziekte wordt
meestal retrospectief gedaan.
Progressie MS subtypen, zoals PPMS en SPMS, worden typisch gekenmerkt door
dysfunctie in de manier van lopen, gestage verergering van spastische
paraparese, progressieve urinaire sympotomen en gradueel cognitieve
achteruitgang. De ziekte mechanismen die de progressie van MS drijven blijven
onopgelost en er is momenteel geen diermodel beschikbaar dat het fenomeen
accuraat reproduceert.
Therapeutische opties voor progressieve MS zijn momenteel gelimiteerd tot
symptomatische behandeling en fysiotherapie; in deze context is een therapie
die effectief is in het limiteren van het neurodegeneratieve proces en de
geassocieerde accumulatie van lichamelijk disfunctioneren een grote onvervulde
medische noodzaak in de behandeling van MS.
Het onderzoeksmiddel, laquinimod, is een quinoline-3-carboxamide derivaat. Het
is een nieuwe chemische verbinding met een innovatieve orale immunomodulerende
functie, die momenteel een fase 3 studie ondergaat voor de ontwikkeling voor
RRMS. Het ontwikkelende klinische en MRI werkzaamheidsprofiel, ondersteund door
extensieve pre-klinisch bewijs, suggereert een direct beschermend effect van
het CZS, grotendeels onafhankelijk van de perifere anti-inflammatoire effecten,
welke de evaluatie van laquinimod*s werkzaamheid bij progressieve MS
ondersteunt.
Doel van het onderzoek
De doelen van dit onderzoek zijn het bepalen van de werkzaamheid, veiligheid en
verdraagbaarheid van een eenmaal daagse orale dosis laquinimod (0,6 of 1,5 mg)
in vergelijking met placebo bij patiënten met PPMS.
Onderzoeksopzet
Duur van deelname: Het onderzoek bestaat uit screening van maximaal 6 weken en
2 onderdelen: Onderdeel A (kernonderzoek) en onderdeel B (gegevensanalyse).
Onderdeel A zal ten minste 48 weken duren en individuele patiënten zullen
behandelingen krijgen van verschillende duur, afhankelijk van de volgorde van
aanmelding.
Als de laatste deelnemende patiënt het bezoek van week 48 heeft voltooid, zal
de sponsor het eind van onderdeel A aankondigen en beginnen met het uitvoeren
van de onderzoeksanalyses.
In onderdeel B blijven de patiënten hun willekeurig toegewezen, geblindeerde
behandeling voortzetten, met iedere 12 weken een bezoek, tot aan het
eindbezoek. Na ongeveer 24 weken van onderdeel B, of wanneer de analyse van de
gegevens is afgerond en de opzet van het uitbreidingsonderzoek is voltooid,
zullen patiënten worden uitgenodigd om naar de onderzoekskliniek te komen voor
het eindbezoek en zal hun de kans worden geboden ook deel te nemen aan een
uitbreidingsonderzoek.
Algemene opzet en methodologie: Dit is een multinationaal, multicenter,
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle
groepen naar de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van dagelijkse
orale toediening van Laquinimod (0,6 of 1,5 mg) bij patiënten met PPMS.
Patiënten die in aanmerking komen voor deelname zullen in een verhouding van
1:1:1 worden gerandomiseerd in één van de volgende behandelgroepen:
1. Laquinimod 0,6 mg dagelijks
2. Laquinimod 1,5 mg dagelijks
3. Dagelijks placebo
Er zal bij de randomisatie een plafond worden gehanteerd om te zorgen dat het
aantal patiënten met een EDSS-score van 6,0 en 6,5 niet meer dan 20% van alle
deelnemende patiënten uitmaakt.
De patiënten zullen de volgende onderzoeksbezoeken afleggen: screeningsbezoek
(-6 weken), bezoek voor nulmetingen (week 0), week 4, 8, 12, 24, 36, 48 en
iedere 12 weken tot voltooiing of voortijdige beëindiging van het onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
> Onderzoeksgroep met 0,6 mg: 1 capsule met 0,6 mg laquinimod en de andere 2 met placebo, eenmaal daags oraal toe te dienen. > Onderzoeksgroep met 1,5 mg: 3 capsules met 0,5 mg laquinimod, eenmaal daags oraal toe te dienen. > Placebogroep: 3 capsules met placebo, eenmaal daags oraal toe te dienen.
Inschatting van belasting en risico
Tot de zeer vaak voorkomende bijwerkingen behoorden hoofdpijn, buikpijn en
nekpijn. Deze waren over het algemeen licht en traden op tijdens de eerste 3
maanden nadat met laquinimod begonnen was. Wat ook werd opgemerkt, was een
verhoogd aantal witte bloedcellen en een verlaagd aantal bloedplaatjes. Deze
bijwerkingen waren licht en zorgden niet voor symptomen. Een niet veel
voorkomende, maar belangrijke bijwerking was blindedarmontsteking.
De behandeling met laquinimod kan gepaard gaan met wat afwijkende uitslagen van
bepaalde bloedtests, die over het algemeen licht zijn en niet met symptomen
gepaard gaan, waaronder:
* Een verhoogde concentratie leverenzymen (AST, ALT en GGT); deze toename, die
doorgaans binnen 6 maanden nadat met laquinimod was begonnen optrad, was over
het algemeen licht, veroorzaakte geen symptomen en was reversibel zonder dat
het nodig was om met het geneesmiddel te stoppen.
* Hematologische veranderingen zoals een verminderde concentratie hemoglobine
of anemie. Deze afname, die over het algemeen snel nadat met laquinimod was
begonnen optrad, was meestal licht, symptoomloos en tijdelijk. Het was niet
nodig om met laquinimod te stoppen of om met een andere behandeling te
beginnen.
* Een licht verhoogde witte bloedceltelling en een licht verlaagde
bloedplaatjestelling zonder symptomen.
* Een verhoogde concentratie C-reactief eiwit in het bloed en een verhoogde
concentratie fibrinogeen in het bloed.
In een klein onderzoek bij MS-patiënten werden gedurende een korte behandeling
van 4 weken hogere doses van laquinimod onderzocht (doses begonnen bij 0,9 mg
en gingen geleidelijk omhoog naar 2,7 mg, waarbij elke dosis aan 12 patiënten
werd gegeven). Bij dit onderzoek werden tot een dosis laquinimod van 2,7 mg
geen veiligheidsbedenkingen genoteerd. Er werd echter geopperd dat hogere doses
laquinimod gepaard konden gaan met een verhoging van de bloedconcentratie van
CRP zonder symptomen.
Bij het huidige onderzoek (en een aanvullend onderzoek bij patiënten met de
ziekte van Huntington) zal de dosis van 1,5 mg voor het eerst worden beoordeeld
bij een groter aantal patiënten en met een langere behandelingsduur.
Vaak voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers)
- Afname van de concentratie hemoglobine
- Angstgevoelens
- Bronchospasme
- Hoesten
- Obstipatie
- Opgeblazen gevoel in de buik
- Misselijkheid en overgeven
- Tand-/kiespijn
- Gewrichtspijn
- Menstruatieproblemen en baarmoederbloedingen
- Zwelling van ledematen
- Urineweginfectie
- Huidinfecties
- Afwijkende uitslagen bij bepaalde bloedtests:
* Verhoogde (hoger dan normale) concentratie fibrinogeen in het bloed
* Verhoogde concentratie C-reactief eiwit in het bloed
* Verhoogde concentratie amylase in het bloed
* Verhoogde concentratie leverenzymen
Soms voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 op de 1.000 gebruikers)
- Appendicitis
- Droge mond
- Steenpuisten
- Slijmbeursontsteking
- Sterke aandrang om te plassen
- Astma
Publiek
5 Basel 5 Basel
Petach Tikva 49131
IL
Wetenschappelijk
5 Basel 5 Basel
Petach Tikva 49131
IL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De patiënten moeten de diagnose PPMS, bevestigd en gedocumenteerd, hebben zoals gedefinieerd volgens de huidige McDonald-criteria.
2. Op de magnetische resonantie (MRI)-scans bij de nulmeting zijn laesies te zien die consistent zijn met PPMS in de hersenen en/of het ruggenmerg.
3. Patiënten dienen een 'Expanded Disability Status Scale' (EDSS)-score van minimaal 3 tot maximaal 6,5 te hebben bij zowel het screeningsbezoek als het bezoek voor de nulmetingen.
4. Gedocumenteerd bewijs van progressie van klinische invaliditeit in de 2 jaar voorafgaand aan de screening.
5. Functionele systeemscore (FSS) van meer of gelijk aan 2 voor het piramidaal systeem of gangstoornis door disfunctie van de onderste extremiteiten.
6. Patiënten moeten minimaal 25 en maximaal 55 jaar oud zijn.
7. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten een acceptabele anti conceptie methode gebruiken vanaf 30 dagen voor inname van studie medicatie en 2 acceptabele methoden van anti conceptie tijdens de gehele duur van de studie en tot 30 dagen nadat de laatste dosis studie medicatie is toegediend.
8. Patienten moeten een geschreven toestemmingsverklaring tekenen en dateren voor deelname aan de studie.
9. Patienten moeten zich aan het protocol willen en kunnen houden voor de duur van de studie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënten met een voorgeschiedenis van exacerbaties of terugvallen van multiple sclerose (MS), waaronder eventuele episoden van optische neuritis.
2. Progressieve neurologische stoornis, anders dan PPMS.
3. MRI-gegevens waaruit de aanwezigheid blijkt van compressie van de cervicale wervelkolom.
4. Nulmeting-MRI-scan waarop andere bevindingen te zien zijn (waaronder laesies die atypisch zijn voor PPMS) waaruit de klinische tekenen en symptomen te verklaren zijn.
5. Relevante voorgeschiedenis van vitamine B12-deficiëntie.
6. Positieve serologie voor humaan T-lymfotroop virus type I en II (HTLV-I/II).
7. Gebruik van experimentele of onderzoeksgeneesmiddelen in een klinisch onderzoek minder dan 24 weken vóór de nulmetingen. Gebruik van een geneesmiddel dat op dit moment op de markt is in een klinisch onderzoek binnen 24 weken voor de nulmetingen leidt niet tot uitsluiting, mits de patiënt niet aan andere exclusiecriteria voldoet.
8. Gebruik van immunosuppressiva of cytotoxische middelen, waaronder cyclofosfamide en azathioprine, minder dan 48 weken voor de nulmetingen.
9. Eerdere behandeling met fingolimod (GILENYA®, Novartis), dimethylfumaraat (TECFIDERA®, Biogen Idec Inc), glatirameeracetaat (COPAXONE®, Teva), interferon-* (1a of 1b), intraveneus toegediend immunoglobuline, of plasmaferese minder dan 8 weken voor de nulmetingen.
10. Gebruik van teriflunomide (AUBAGIO®, Sanofi) minder dan 2 jaar voor de nulmetingen, behalve als 2 of meer maanden voor de nulmetingen actieve uitspoeling heeft plaatsgevonden (met cholestyramine of actieve kool).
11. Ieder eerder gebruik van monoklonale antilichamen ooit, behalve:
a. natalizumab (TYSABRI®, Biogen Idec Inc), indien dit meer dan 24 weken vóór de nulmetingen is gegeven EN de patiënt negatief is voor test op antilichamen tegen John Cunningham (JC) virus volgens de anamnese
b. rituximab, ocrelizumab, of ofatumumab, indien het aantal B-cellen (CD19, volgens anamnese) hoger is dan 80 cellen/µl
12. Gebruik van mitoxantron (NOVANTRONE®, Immunex) minder dan 5 jaar voor de screening. Gebruik van mitoxantron > 5 jaar voor de screening is toegestaan bij patiënten met een normale ejectiefractie bij wie de totale maximale dosis over het gehele leven niet is overschreden.
13. Eerder gebruik van laquinimod.
14. Chronische (d.w.z. meer dan 30 dagen achter elkaar of maandelijkse dosering, met de intentie het ziekteverloop van MS te beïnvloeden), systemische (intraveneuze, intramusculaire of orale) corticosteroïdbehandeling minder dan 8 weken voor de nulmetingen.
15. Eerder gebruik van cladribine of alemtuzumab (LEMTRADA®, Sanofi).
16. Eerdere totale lichaamsbestraling of bestraling van het gehele lymfoïde apparaat.
17. Eerdere stamceltransplantatie, behandeling op basis van cellen of ieder type beenmergtransplantatie.
18. Patiënten die minder dan 12 weken voor de nulmetingen endovasculaire behandeling van chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie (CCSVI) hebben ondergaan.
19. Gebruik van matige/sterke remmers van cytochroom P450 (CYP) 3A4 minder dan 2 weken voor de nulmetingen.
20. Gebruik van inductoren van CYP3A4 minder dan 2 weken voor de nulmetingen.
21. Zwangerschap of borstvoeding.
22. Serumwaarden van * 3× de bovengrens van het normale bereik (ULN) van alanine-aminotransferase (ALAT) of aspartaat-aminotransferase (ASAT) ten tijde van screening.
23. Serumwaarde van direct bilirubine van * 2×ULN bij de screening.
24. Patiënten met een klinisch significante of instabiele medische of chirurgische aandoening die (naar mening van de onderzoeker) niet verenigbaar is met veilige en volledige deelname aan het onderzoek, zoals volgt uit de medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoeken, elektrocardiogram (ECG), laboratoriumonderzoeken of röntgenfoto's van de thorax.
25. Een bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor gadolinium (Gd).
26. Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) * 60 ml/min bij screeningsbezoek.
27. Kan geen MRI-scan ondergaan, inclusief claustrofobie.
28. Bekende overgevoeligheid voor medicijnen waardoor geen laquinimod zou kunnen worden toegediend, zoals overgevoeligheid voor mannitol, meglumine of natriumstearylfumaraat.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-001579-30-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02284568 |
| CCMO | NL50594.029.14 |