Een haalbaarheidsonderzoek (pilot studie) naar regionale antistolling door een citraat bevattend dialysevloeistof bij hemodialyse.

Hemodialyse is een vorm van nierfunctievervanging, waarbij het bloed van een
hemodialysepatiënt wordt gefilterd door een kunstnier. Via een naald wordt het
bloed uit het lichaam naar een bloedpomp geleid. Deze pompt het bloed
vervolgens door honderden dunne, holle vezels, de kunstnier. Uitwisseling van
afvalstoffen vindt plaats doordat er aan de buitenzijde van de vezels een
dialysevloeistof stroomt. Het gezuiverde bloed vloeit hierna weer terug in het
lichaam en de dialysevloeistof met afvalstoffen, dan dialysaat genoemd, wordt
afgevoerd. Hemodialyse wordt meestal twee of drie keer in de week uitgevoerd,
duurt iedere keer drie tot vijf uur en als de patiënt niet getransplanteerd
wordt, zal dat voor de rest van zijn of haar leven zijn. Doordat het bloed door
heel dunne holle vezels wordt gepompt, bestaat er de mogelijkheid van stolling,
die soms zo ernstig is dat de hemodialyse gestopt moet worden. Om deze reden
wordt er antistolling, meestal laag moleculaire heparine (LMWH) in dosis
variërend tussen 2500 en 10.000EH, gegeven tijdens de dialyse.

Nadeel van de antistolling met LMWH is dat ook de patiënt ontstold wordt en
daardoor een tienmaal verhoogd risico heeft op een subduraal hematoom in
vergelijking met de normale bevolking. Ook in het Albert Schweitzer Ziekenhuis
(ASz) zijn twee patiënten hieraan overleden. Dit sterk verhoogde risico komt
waarschijnlijk omdat veel dialysepatiënten om andere redenen orale antistolling
of trombocytenaggregatieremmers moeten gebruiken. Eén en ander betekent dat het
ideaal zou zijn alleen het extracorporele circuit, regionaal, en niet ook de
patiënt, systemisch, te ontstollen.

Gezien dit bloedingsrisico bij dialysepatiënten heeft de Nederlandse Federatie
voor Nefrologie (NFN) in 2012 de richtlijn *Antistolling bij hemodialyse*
opgesteld. Deze richtlijn raadt aan om bij een hoog bloedingsrisico, zoals
bloedingen of dialyse binnen 2-3 dagen na inwendige chirurgie of trauma, geen
heparine of LMWH te gebruiken. Bij een matig verhoogd bloedingsrisico, zoals
het gebruik van andere anticoagulantia, wordt aanpassing van de antistolling
tijdens de dialyse aangeraden.

Eén van de mogelijkheden om alleen het extracorporele circuit te ontstollen,
regionale antistolling, is citraat te gebruiken. Citraat is een
antistollingsmiddel omdat het factor IV (calcium=Ca) van de stollingscascade
bindt. Zo is de continue veno-veneuze hemofiltratie (CVVH) met citraat (een
vorm van nierfunctievervanging op de intensive care) een dagelijkse praktijk in
het ASz.

Regionale citraat antistolling (RCA) is voor hemodialyse patiënten met een hoog
bloedingsrisico een ideale oplossing. Niet alleen dat RCA de patiënt zelf niet
ontstolt; ook geeft RCA minder stolling van het extracorporele circuit dan
LMWH. Het is echter een technisch moeilijke procedure. Het toedienen van
citraat aan het bloed gaat via een spuitenpomp. De dialysevloeistof moet
calcium (Ca)- en bij voorkeur magnesium (Mg)-vrij zijn en na de kunstnier
moeten Ca en Mg worden gesuppleerd. Wanneer de bloedpomp stopt of gestopt moet
worden (zoals bij een technisch dialyseprobleem vaak voorkomt), dient de
spuitenpomp met citraat ook gestopt te worden. Als dit niet gebeurt en de
spuitenpomp gedurende langere tijd doorloopt, ontstaat er een grote
citraatbolus in het extracorporele circuit die aan de patiënt zal worden
toegediend op het moment dat de bloedpomp weer gaat draaien. Deze bolus
veroorzaakt een voorbijgaande hypocalciëmie met variabel ernstige klachten van
krampen en tintelingen die voor een patiënt zeer beangstigend kunnen zijn.

Bij een acute bloeding of een hoog bloedingsrisico wordt deze technisch
moeilijke RCA in verschillende ziekenhuizen in Nederland gebruikt en in diverse
handboeken is dit de methode van eerste keuze. Maar bij een matig verhoogd
bloedingsrisico, zoals het gebruik van andere anticoagulantia, wordt RCA wegens
de technische moeilijkheden niet uitgevoerd.

Zou het mogelijk zijn deze complexe RCA te vereenvoudigen zodat ook de
patiënten met een matig verhoogd bloedingsrisico niet blootgesteld worden LMWH?

Sinds enige jaren gebruikt men in de Verenigde Staten een dialysevloeistof met
daarin citraat (0,8 mmol/l) (Citrasate®) en ook de Zweedse Firma Gambro heeft
een dergelijke dialysevloeistof. Deze citraat bevattende dialysevloeistof is
niet op de markt gebracht om LMWH of heparine te vervangen maar om de dialyse
efficiëntie te verhogen. Wel is er echter een publicatie waarin Citrasate® in
plaats van heparine gebruikt is (7). Citrasate® gaf wel enige reductie van
stolling maar in 41% van de dialysesessies moest deze voortijdig gestaakt
worden.

Met Citrasate®, dat in Nederland commercieel verkrijgbaar is, zijn 3 patiënten,
die acenocoumarol gebruikten, in het ASz in Dordrecht gedialyseerd. Bij geen
van deze 3 patiënten trad stolling op die het noodzakelijk maakte om de dialyse
te stoppen. Wel werden in het extracorporele circuit meer
stollingsverschijnselen geregistreerd dan tijdens de standaard dialyses met
LMWH. De verklaring voor het optreden van deze stollingsverschijnselen is dat
Citrasate® Ca (1,25 mmol/l) en Mg (0,5 mmol/l) bevat. Een gedeelte van de 0,8
mmol citraat is aan deze kationen gebonden en niet beschikbaar voor
antistolling. Waarschijnlijk is in Citrasate® maar 0,42 mmol/l citraat
effectief voor antistolling beschikbaar. Vervolgens werden bij 3 patiënten, die
trombocytenaggregatieremmers gebruikten, enkele dialyses uitgevoerd met een
1,25 mmol/l Ca, 0,5 mmol/l Mg en 1,0 mmol/l citraat (dus theoretisch 0,62
mmol/l vrij citraat) bevattende dialysevloeistof. Ditmaal traden er niet meer
stollingsverschijnselen op dan bij LMWH. Wel daalde het serum Ca in
vergelijking met standaard dialyses met LMWH omdat daarbij een 1,5 mmol/l Ca
bevattende dialyse vloeistof wordt gebruikt.

De te starten studie wil in het ASz de in Nederland gebruikte RCA waarbij
citraat via de arteriële bloedlijn wordt toegediend, vereenvoudigen door
citraat aan een Ca- en Mg-vrij dialysevloeistof toe te voegen en vervolgens Ca
en Mg na de kunstnier in de veneuze bloedlijn te suppleren. Gezien het
ontbreken van Ca en Mg in het dialysevloeistof zal 0,83 mmol/l citraat
voldoende zijn. De studie zal worden uitgevoerd bij hemodialyse patiënten die
orale antistolling of trombocytenaggregatieremmers gebruiken.

De studie heeft drie doelen. 1. Het aantonen dat deze vorm van RCA het
bloedingsrisico niet verhoogt zoals LMWH maar wel een vergelijkbare
antistolling geeft van het extracorporele circuit. Indien uit deze
haalbaarheidsstudie blijkt dat citraat geen verhoging van het bloedingsrisico
en een vergelijkbare antistolling geeft als LMWH, dan zal de onderzochte vorm
van RCA in een grotere hemodialysepopulatie getest worden op een
non-inferiority betreffende antistolling ten opzichte van LMWH. 2. Het
vereenvoudigen van de bestaande RCA zodat het toegepast kan worden bij
chronische hemodialyse patiënten met een matig verhoogd bloedingsrisico of te
wel patiënten die orale antistolling of trombocytenaggregatieremmers gebruiken.
3. Nagaan of serumwaarden van Ca en Mg na dialyse vergelijkbaar zijn met de
conventionele antistolling met LMWH.

Dialyses:
Iedere patiënt is zijn eigen controle en ondergaat antistolling met LMWH of
citraat in duplo. Elk van de patiënten zal tweemaal achtereenvolgend met
citraat worden gedialyseerd (C1 en C2). Deze dialyses zullen worden vergeleken
met 2 achtereenvolgende standaard dialyses met LMWH. (L1 en L2). De citraat- en
de standaard dialyses zullen steeds op dezelfde dag van de week plaatsvinden.
De eventuele derde dialyse van de week zal geen studiesessie zijn en daarmee
een standaard dialyse met LMWH zijn.

Regionale citraat dialyse met behulp van calcium- en magnesium-vrij citraatdialysevloeistof. De dialysevloeistof wordt verkregen door 9,75 liter van een Ca- Mg-vrij, 3,0 mmol/l acetaat bevattend concentraat (Dirinco ACC1208 ) te mengen met 250 ml van een 1500 mmol/l citraat oplossing (Dirinco Citra-Lock® 46,7%, CE 1275). Ca- en Mg- suppletie met een oplossing bevattende Ca 54 mmol/100ml, Mg 14 mmol/100ml en 136 ml Cl/100 ml.

De belasting is niet anders dan bij de normale hemodialyse 3 x per week. De
patient zal niet meer tijd kwijt zijn. Er worden geen extra venapuncties
gedaan. De patient zal in 2 weken tijd 120 ml bloed extra afstaan. De mogelijke
bijwerkingen zijn bekend doordat citraat regelmatig gebruikt wordt bij acute
continue nierfunctie vervangende therapie (CVVH) op diverse intensive care
afdelingen. Hierbij dient opgemerkt te worden dat de door ons gebruikte citraat
spiegel van 0,83 mmol/l in de dialysevloeistof betekent dat de citraat
belasting 30% minder is dan bij de CVVH. Excessieve toediening van (meer dan 4
maal de in ons protocol gebruikte hoeveelheid) citraat kan een metabole
alkalose en symptomen van een hypocalciëmie veroorzaken. Deze symptomen
ingedeeld naar incidentie zijn: zelden paresthesieën (perioraal, extremiteiten)
en extreem zeldzaam spiertrekkingen, carpopedaal spasme, insult, laryngospasme,
bronchospasme, verlengd QT interval, hypotensie, decompensatio cordis, aritmie,
papiloedeem veroorzaken. De kans op deze bijwerkingen wordt geminimaliseerd
door de ons gebruikte citraat concentratie van 0,83 mmol/l, de separate
toediening van Ca en Mg en de regelmatige controles van een permanent aanwezige
verpleegkundige tijdens de studie. Risico op stolling is op zijn hoogst
vergelijkbaar met Citrasate dat reeds geregistreeerd en te gebruiken is. De
verwachte bijwerkingen zijn minder dan met Citrasate gezien de samenstelling.
Indien de voorgestelde RCA toch niet leidt tot de verwachte antistolling,
kunnen er meer stollingsverschijnselen optreden. Stollingsverschijnselen die
mogelijkerwijs beëindigen van de dialyse noodzakelijk maken, worden net zoals
bij standaard dialyses behandeld met LMWH. De gevolgen van stolling in het
extracorporele systeem zijn gering. In het ergste geval stolt het
extracorporele systeem volledig en gaat er ongeveer 200 ml bloed verloren.