Een single center, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde, enkelvoudige doseringsstudie om de farmacokinetische, farmacodynamische effecten te onderzoeken, evenals de veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige doseringen RO5459072 in gezonde vrijwilligers.

RO5459072 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van autoimmuunziektes zoals lupus nephritis. Lupus is een ziekte
van het afweer (immuun) systeem waarbij het afweersysteem elk deel van het
lichaam kan beschadigen (huid, gewrichten, en/of
organen in het lichaam). Lupus nephritis is een beschadiging van de nieren door
deze ziekte. RO5459072 is een middel dat het eiwit cathepsine S remt. Dit eiwit
komt van nature in het lichaam voor en speelt een belangrijke rol in het
afweersysteem. In auto-immuunziektes zoals lupus is
cathepsine S mogelijk overactief. Dit is de eerste keer dat de
onderzoeksmedicatie aan de mens zal worden toegediend.

Het doel van het onderzoek is te onderzoeken hoe veilig en goed verdraagbaar
RO5459072 is. Ook zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre RO5459072 in
het lichaam wordt opgenomen, verdeeld en uitgescheiden (dit wordt
farmacokinetiek genoemd). Tevens wordt er naar het effect van het middel op
cathepsine S en andere eiwitten in het bloed gekeken (dit wordt farmacodynamiek
genoemd). Daarnaast wordt mogelijk onderzocht hoe afbraakproducten
(metabolieten) van RO5459072 uit het lichaam uitgescheiden worden en wat het
effect van voedsel op de verdraagbaarheid en farmacokinetiek van het middel is.

Voor het onderzoek ondergaat de vrijwilliger een voorkeuring waarbij er een
aantal medische onderzoeken worden uitgevoerd. Gelijksoortige onderzoeken
worden uitgevoerd tijdens de nakeuring na het onderzoek. Het eigenlijke
onderzoek bestaat uit 4 periodes waarin men gedurende 5 dagen (4 nachten)
(Periode 1) of 4 dagen (3 nachten) (Periodes 2-4) in het klinisch
onderzoekscentrum zal verblijven. De onderbreking tussen de verschillende
periodes waarin men deelneemt zal tenminste 4 weken zijn.

De vrijwilliger zal op Dag -2 (Periode 1) en op Dag -1 (Periode 2-4) in het
klinisch onderzoekscentrum binnenkomen en in elke periode op Dag 3 weer
vertrekken. Dag 1 van elke periode is de dag waarop de onderzoeksmedicatie
wordt toegediend. Bij binnenkomst mag men tenminste 4 uur niets gegeten en
gedronken hebben (behalve water).

De nakeuring vindt plaats 7-14 dagen na de laatste keer dat men
onderzoeksmedicatie heeft gekregen.
De deelname aan het gehele onderzoek, van voorkeuring tot nakeuring, bedraagt
ongeveer 22 weken.

Op Dag 1 van elke periode krijgt de vrijwilliger een enkelvoudige dosering van
RO5459072 of placebo met 240 milliliter kraanwater. Voor de hogere doseringen
is het toegestaan om nog 240 milliliter kraanwater te gebruiken (omdat het
aantal in te nemen capsules groter is). In de meeste gevallen krijgt men de
medicatie na een nacht nuchter zijn (minimaal 8 uur niets eten of drinken met
uitzondering van water). Het is echter mogelijk dat men éénmaal de
onderzoeksmedicatie na een vetrijk ontbijt krijgt dat men helemaal moet opeten.
Of dit het geval zal zijn, en in welke periode, wordt bepaald tijdens het
onderzoek.

Voor alle groepen geldt dat op Dag 1 van elke periode ook gedurende 4 uur na de
toediening van de onderzoeksmedicatie niets gegeten of gedronken mag worden.
Daarna krijgt men een lunch. Tijdens het vasten voorafgaand aan en na de
medicatietoediening mag men wel water drinken, behalve tijdens de eerste 2 uur
na medicatietoediening. Na inname van de onderzoeksmedicatie zullen de handen
en mond geïnspecteerd worden door een van de onderzoekers.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in 16 gezonde vrijwilligers, verdeeld over 2 groepen, die elkaar steeds zullen afwisselen. Vrijwilligers die deelnemen aan Groep A zullen in de 1e, 3e, 5e en 7e periode deelnemen en vrijwilligers die deelnemen aan Groep B zullen in de 2e, 4e, 6e, en 8e periode deelnemen. Elke groep zal uit 8 deelnemers bestaan. De vrijwilligers kunne slechts aan één groep deelnemen.

Alle potentiële geneesmiddelen veroorzaken bijwerkingen; de mate waarin dit
gebeurt verschilt. Omdat RO5459072 in dit onderzoek voor het eerst aan de mens
zal worden toegediend zijn er op dit moment nog geen bijwerkingen van RO5459072
bij mensen bekend.

RO5459072 is in dieren bestudeerd met hoge doseringen die herhaaldelijk werden
toegediend gedurende maximaal 13 weken. In deze onderzoeken in ratten en apen
werden alleen negatieve effecten waargenomen in dieren die heel hoge doseringen
kregen. Bij deze doseringen werden de dieren blootgesteld aan RO5459072
concentraties in het bloed die meer dan 250 keer hoger waren dan de
concentraties waarvan gedacht wordt dat ze nodig zijn voor de medicatie om
werkzaam te zijn. De negatieve effecten in dieren bij deze hoge doseringen
betroffen
veranderingen in de nieren, hart en lever. In dieren waarin geen negatieve
effecten te zien waren, waren de bloed concentraties van RO5459072 ook nog
tenminste 66 keer hoger dan de bloed concentratie waarvan verwacht wordt dat
deze klinische effecten heeft. Op grond van deze
gegevens wordt niet verwacht dat er in mensen significante veranderingen gezien
zullen worden bij de doseringen die in dit onderzoek toegediend zullen gaan
worden; uw gezondheid zal echter nauwlettend in de gaten worden gehouden
gedurende het onderzoek.

In een voorlopig onderzoek met ratten waren er wel aanwijzingen dat hoge
doseringen van RO5459072 aangeboren afwijkingen kunnen veroorzaken. Echter, dit
werd alleen gezien na toediening van veel hogere doseringen dan bij de mens
gebruikt zullen worden. In onderzoeken
met konijnen werden geen afwijkingen waargenomen. Aan het huidige onderzoek
mogen geen vrouwen deelnemen die zwanger kunnen worden.

De resultaten van de onderzoeken in dieren geven geen aanwijzingen dat er
specifieke veiligheidsrisico*s aan RO5459072 toediening verbonden zijn.