Rivaroxaban versus placebo ter vermindering van het risico op een veneuze trombo-embolie na ziekenhuisontslag in patiënten met een medische aandoening.

Rivaroxaban is een oraal, direct werkend, Factor Xa (FXa)-remmend
antistollingsmiddel dat werd ontwikkeld voor de behandeling van ernstige
trombose-gemedieerde aandoeningen. Rivaroxaban is op de markt onder de
handelsnaam XARELTO® en is wereldwijd goedgekeurd voor meerdere indicaties. Het
klinische ontwikkelingsprogramma voor rivaroxaban is omvangrijk. Tot dusver
werden meer dan 70.000 proefpersonen ingeschreven in fase 1-, fase 2-, en fase
3-onderzoeken, waaronder ongeveer 40.000 proefpersonen die met rivaroxaban
werden behandeld. Voor de meest uitgebreide niet-klinische en klinische
informatie over de werkzaamheid en veiligheid van rivaroxaban, wordt verwezen
naar de laatste versie van de brochure voor de onderzoeker.

Primaire doelstelling
De primaire doelstelling is het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid
van rivaroxaban vergeleken met placebo bij het voorkomen van een symptomatische
veneuze trombo-embolie (VTE) en VTE-gerelateerd overlijden na ontslag uit het
ziekenhuis bij hoog-risico patiënten met een medische aandoening.
Secundaire doelstellingen
De secundaire doelstellingen zijn het vergelijken van rivaroxaban met placebo
voor de volgende uitkomsten na ontslag uit het ziekenhuis bij hoog-risico
patiënten met een medische aandoening:
- VTE-gerelateerd overlijden
- Symptomatische VTE (diepe veneuze trombose in de onderste ledematen [DVT] en
niet-fatale longembolie [LE])
- De samengestelde eindpunten van symptomatische VTE en overlijden door alle
oorzaken (all-cause mortality, ACM)
- ACM
Verkennende doelstellingen
De verkennende doelstellingen zijn het vergelijken van rivaroxaban met placebo
voor de volgende resultaten na ziekenhuisontslag bij hoog-risico patiënten met
een medische aandoening:
- Symptomatische DVT
- Symptomatische LE
- DVT in de bovenste ledematen
- De samengestelde eindpunten van het primaire werkzaamheidsresultaat en
cardiovasculaire (CV) gebeurtenissen (fataal en niet-fataal myocardinfarct [MI]
en niet-hemorragische beroerte)
- Fataal en niet-fataal MI
- Fatale en niet-fatale niet-hemorragische beroerte
- Rehospitalisatie voor symptomatische VTE binnen 30 dagen na randomisatie

Dit is een multicentrisch, verkennend, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd, gebeurtenisgestuurd (event-driven) onderzoek, ontworpen
ter evaluatie van rivaroxaban, vergeleken met placebo, bij de preventie van
symptomatische voorvallen van VTE en VTE-gerelateerd overlijden gedurende een
periode van 45 dagen na ziekenhuisontslag. Het onderzoeksgeneesmiddel wordt
gestart bij de randomisatie (dag 1), en wordt voortgezet tot (en met) dag 45.
De populatie proefpersonen omvat mannen en vrouwen van 40 jaar en ouder die
gedurende ten minste 3 opeenvolgende dagen vóór de randomisatie in het
ziekenhuis waren opgenomen voor een specifieke acute medische aandoening en die
andere risicofactoren voor VTE hebben. De ziekenhuisopname begint vanaf het
tijdstip waarop de proefpersonen in het ziekenhuis worden opgenomen, ongeacht
of ze zich fysiek in de ER of in een ziekenhuisbed bevinden. Proefpersonen die
aan alle inclusiecriteria en aan geen van de exclusiecriteria voldoen, worden
random toegewezen aan rivaroxaban of placebo. Op het tijdstip van, of binnen 24
uur na geregistreerd ziekenhuisontslag, worden de proefpersonen gerandomiseerd
volgens stratum (volgens proefpersonen met CrCl tussen 30 en 49 ml/min versus
proefpersonen met CrCl >=50 ml/min, en per land) met een interactief
webresponssystem (IWRS). Na de randomisatie krijgen de proefpersonen de
dubbelblinde behandeling (rivaroxaban 10 mg QD of de overeenstemmende placebo
QD voor proefpersonen met CrCl >=50 ml/min). Er wordt een dosisaanpassing naar
rivaroxaban 7,5 mg QD toegepast bij proefpersonen met een CrCl van 30 ml/min
tot 49 ml/min.
Het belangrijkste veiligheidsresultaat voor dit onderzoek is ernstige bloeding
volgens ISTH.
Indien de behandelende arts vindt dat na het ziekenhuisontslag aanvullende
behandeling met een antistollingsmiddel klinisch geïndiceerd is, komt de
patiënt niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
Vóór de randomisatie krijgen alle patiënten tromboprofylaxe met een heparine
van laag moleculair gewicht (low molecular weight heparin, LMWH) of
niet-gefractioneerde heparine (unfractioned heparin, UFH) voor een periode van
3 tot 14 dagen tijdens de hospitalisatie. Het onderzoek bestaat uit een
screeningfase, een 45 dagen durende dubbelblinde behandelfase, en een 30 dagen
durende follow-up (dit is ook het einde van het onderzoek (end of study, EOS)
en het laatste contact met de proefpersoon). De screeningfase loopt van 1 tot
14 dagen tijdens de geregistreerde ziekenhuisopname en tot 24 uur na het
geregistreerde ziekenhuisontslag. De totale duur tot voltooiing van het
onderzoek voor een proefpersoon, gerekend vanaf de randomisatie, is naar
verwachting 75 dagen.

De behandelgroepen in dit onderzoek zijn rivaroxaban en placebo. De proefpersonen worden random en in een verhouding 1:1 toegewezen aan rivaroxaban 10 mg QD (of 7,5 mg QD bij proefpersonen met CrCl van 30 tot 49 ml/min) of placebo. De randomisatie wordt gestratificeerd volgens proefpersonen met CrCl 30 tot 49 ml/min versus proefpersonen met CrCl >=50 ml/min.

Alle proefpersonen krijgen het onderzoeksgeneesmiddel (rivaroxaban of placebo)
QD met of zonder voedsel. De eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel moet door de
proefpersoon in het onderzoekscentrum of het ziekenhuis worden ingenomen op de
dag van randomisatie. De laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel kan in het
onderzoekscentrum worden ingenomen bij het bezoek van EOT indien het bezoek op
dag 45 plaatsvindt. De proefpersonen moeten het onderzoeksgeneesmiddel QD
innemen, ongeveer op hetzelfde tijdstip van de dag, tot en met dag 45.
Gedurende deze periode zal de proefpersoon het ziekenhuis 4 keer bezoeken.
Ieder bezoek duurt maximaal een uur en het gehele onderzoek duurt maximaal 13
weken. Een gemiste dosis moet zo snel mogelijk worden ingenomen (tot 8 uur vóór
de volgende geplande dosis), en de volgende geplande dosis moet op de gewone
tijd worden ingenomen.

Aangezien rivaroxaban een bloedverdunner is, is er een risico op bloedingen in
het lichaam van de proefpersoon. Dit kan zich onder andere uiten door
bloeduitstortingen (blauwe plekken), of donkere ontlasting, of een bloeding die
niet zichtbaar is, zoals een verminderde hoeveelheid bloedcellen. Andere
verschijnselen kunnen zijn zwakte, bleekheid of witachtige huidskleur,
duizeligheid, hoofdpijn, pijn op de borst, kortademig, lage bloeddruk, of
onverklaarbare zwellingen. In het geval van een ernstige bloeding, kan een
bloedtransfusie nodig zijn. Bloedingen naar aanleiding van het gebruik van
rivaroxaban zijn zelden dodelijk. Aangezien rivaroxaban nog wordt onderzocht in
nieuwe aandoeningen, kunnen er bijwerkingen ontstaan die nog niet bekend zijn.
Potentiële ongemakken, bijwerkingen en risico's geassocieerd met het gebruik
van rivaroxaban zijn:

Veel voorkomend: Gezien in 1% tot 10%:
• Interne bloedingen die kunnen voorkomen in maag en darmen en die kunnen
leiden tot een verminderd aantal bloedcellen of daling van de bloeddruk. Andere
regelmatig voorkomende plaatsen waar bloedingen voor kunnen komen zijn: ogen,
tandvlees, neusbloedingen, donkere urine, heftige menstruele bloedingen,
hematomen op de huid en kleine bloedingen onder de huid, bloed ophoesten,
bloedingen van wonden en na chirurgische ingrepen.
• Buik-en maagpijn
• Maagklachten
• Misselijkheid
• Constipatie
• Diarree
• Braken
• Koorts
• Zwellingen
• Verminderde kracht en energie
• Kneuzingen
• Verhoging van sommige enzymen in het bloed
• Pijn in de ledematen
• Duizeligheid
• Hoofdpijn
• Nierproblemen
• Jeuk
• Huiduitslag

Soms: Gezien in 0,1% tot 1%:
• Verhoogd aantal bloedplaatjes
• Verhoogde hartslag
• Droge mond
• Onwel voelen
• Algemene allergische reacties en allergische reacties van de huid
• Lekkende wond
• Sommige enzym niveaus in het bloed kunnen verhogen (bijvoorbeeld lipase,
amylase, alkalische fosfatase, lactaat dehydrogenase, gamma - glutamyl
transpeptidase en bilirubine)
• Bloedingen in gewrichten (Intra-articulaire bloeden of hemarthrosis)
• Hersenbloedingen of intracraniële bloeden (vooral bij patiënten met hoge
bloeddruk en ouderen)
• Flauwvallen
• Netelroos (urticaria)

Zelden: bij minder dan 0,1%:
• Plaatselijke zwelling
• Gele huid (geelzucht)
• Vasculaire pseudoaneurysma
• Verhoging van bilirubine in het bloed (met of zonder verhoging van alanine
aminotransferase)
• Hematomen of bloedingen in het spierweefsel

Bijwerkingen door handelingen:
• Bloedafname zou kunnen leiden tot blauwe plekken op de plaats waar de naald
in de huid gaat. Flauwvallen, en in zeldzame gevallen kan een infectie kan
optreden.