Een multicentrisch, internationaal, fase-3, dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek ter evaluatie van de veiligheid, werkzaamheid en verdraagbaarheid van een dagelijkse orale dosis van Tafamidis Meglumine (PF-06291826)
20 mg of 80 mg in vergelijking met placebo in proefpersonen die gediagnosticeerd werden met transthyretine cardiomyopathie
(TTR-CM).

Proefpersonen moeten voldoen aan alle volgende inclusiecriteria om in aanmerking te komen voor het onderzoek:
1. Bewijs van een persoonlijk ondertekende en gedateerde toestemmingsverklaring die aangeeft dat de proefpersoon (of een wettelijke vertegenwoordiger) op de hoogte gesteld werd van alle pertinente aspecten van het onderzoek en bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd formulier voor vrijgave van medische informatie betreffende toegang tot medische bestanden en follow-up door het centrum of verzorgers van de proefpersoon van de vitale status/transplantatiestatus met de proefpersoon tot 30 maanden na de onderzoeksrandomisatie. In sommige gevallen kunnen centra deze twee formulieren in één formulier combineren in overeenstemming met hun standaardpraktijk.
2. Proefpersonen die bereid en in staat zijn om geplande bezoeken, het behandelingsplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures na te leven,
3. Proefpersonen moeten minstens 18 jaar oud zijn en niet ouder dan 90 jaar op het moment van de randomisatie,
4. Medische voorgeschiedenis van hartfalen (HF) met minstens 1 voorafgaande ziekenhuisopname voor HF of klinisch bewijs van HF (zonder ziekenhuisopname) manifest door tekenen of symptomen van volume-overbelasting of verhoogde intracardiale druk (zoals verhoogde jugulair veneuze druk, kortademigheid of tekenen van longstuwing op röntgenfoto*s of bij auscultatie, perifeer oedeem) dat behandeling vereist/vereiste met een diureticum voor verbetering,
5. De proefpersoon heeft gedocumenteerde TTR amyloïde cardiomyopathie in overeenstemming met het institutionele zorgniveau, dat als volgt gedefinieerd wordt:
a. Variant TTR-amyloïde cardiomyopathie gedefinieerd door al het volgende:
i. aanwezigheid van een variant TTR-genotype geassocieerd met cardiomyopathie en gepresenteerd met een cardiomyopathie fenotype (bijv. een geschiedenis van hartbeklemming),;1. TTR-genotypering is vereist bij de screening tenzij documentatie (bijv. oorspronkelijk labresultaat of kopie) van een voorgaande bepaling van een TTR-genotype wordt voorgelegd.
2. Proefpersonen met een bevestigde diagnose van mutant (variant genotype) TTR-CM met bijkomende *monoclonal gammopathy of undetermined significance* (MGUS) gebaseerd op serum of lichteketenbepalingen in urine, moeten op dezelfde manier getest worden als in het geval van niet-eenduidige immunohistochemie voor proefpersonen met wild-type TTE-CM hieronder.
ii. bewijs van cardiale aantasting met echocardiografie met een eind-diastolische interventriculaire septumwanddikte > 12 mm,
iii. aanwezigheid van amyloïde afzettingen in biopsieweefsel, zoals vetaspiraat, speekselklier, bindweefselschede rond nervus medianus of cardiaal (amyloïd aangetoond per toepasselijke vlek zoals congorode of alcianblauwe vlek).
b. Wild-type TTR-amyloïde cardiomyopathie gedefinieerd door al het volgende:
i. afwezigheid van een variant TTR-genotype,
ii. bewijs van cardiale aantasting met echocardiografie met een eind-diastolische interventriculaire septumwanddikte > 12 mm,
iii. aanwezigheid van amyloïde afzettingen in biopsieweefsel, zoals vetaspiraat, speekselklier, bindweefselschede rond nervus medianus of cardiaal (amyloïd aangetoond per toepasselijke vlek zoals congorode of alciaanblauwe vlek),
iv. TTR-precursorproteïne identificatie door massaspectrometrie.
1. In het geval waar het immunohistochemisch (IHC) resultaat niet-eenduidig is, zoals vlekken die lambda- of kappalichteketens suggereren, zijn aanvullende bevestigingstest vereist om de diagnose van TTR-cardiomyopathie te bevestigen. Deze bevestigingstest kan met één van de volgende worden uitgevoerd:
(a) massaspectrometrie (b) immunohistochemie met elektronenmicroscopie of immuno-elektronenmicroscopie of immunogoud-elektronenmicroscopie (c) scintigrafie met tracer bv. 99mTC-DPD [*99mTC-3,3-diphosphono-1,2-propano-dicarboxylic acid*], 99mTC- PYP [Pyrofosfaat] en ook 99mTC-HMDP [hydroxymethyleen difosfonaat].
6. Biopsie, gebruikt om de aanwezigheid van amyloïde te bepalen en het aantonen van TTR-precursorproteïne, moet uitgevoerd worden tijdens de screening of gedocumenteerd als zijnde reeds uitgevoerd.;7. De proefpersoon moet kunnen lezen in zijn of haar moedertaal en moet de vragenlijsten zelf kunnen invullen zonder hulp,
8. De symptomen voor HF van de proefpersoon zijn optimaal opgevolgd en klinisch stabiel met geen cardiovasculairgerelateerde ziekenhuisopnames binnen 2 weken voorafgaand aan baseline, zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker,
9. Mannelijke en vrouwelijke personen in de vruchtbare leeftijd en met een risico op zwangerschap, moeten toestemmen om twee zeer doeltreffende anticonceptiemethodes te gebruiken tijdens de duur van het onderzoek en dit voor minstens 28 dagen na de laatste dosis van de toegewezen behandeling. Een proefpersoon is potentieel vruchtbaar als, volgens de mening van de onderzoeker, hij/zij biologisch in staat is om kinderen te krijgen en seksueel actief is,
10. Proefpersonen moeten een screeningbezoek NT-proBNP concentratie > 600 pg/ml hebben (de omrekenfactor van conventionele pg/mL naar SI eenheden is door te delen door 8.45).
11. Proefpersonen moeten > 100 m kunnen afleggen op de 6-minuten staptest bij de screening.

Proefpersonen met één van het volgende zullen niet deelnemen aan het onderzoek:;1. Proefpersonen met een echocardiogram-evaluatie bij screening die door de centrale echocardiogramlezer niet geïnterpreteerd kan worden voor het meten van de wanddikte,;2. Proefpersonen die niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID*s) gebruiken die niet toegestaan zijn in dit protocol binnen 30 dagen voorafgaand het bezoek bij baseline.;3. Proefpersonen met een mBMI lager dan 600,;4. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik tijdens de afgelopen 5 jaar die volgens de mening van de onderzoeker het naleven van de onderzoeksprocedures bij opvolgbezoeken zou hinderen.;5. Proefpersonen die tafamidis innemen of eerder hebben ingenomen,;6. Proefpersonen die behandeld moeten worden met calciumantagonisten (bv. verapamil diltiazem) of digitalis,;7. Proefpersonen met primaire (lichteketen-) amyloïdose,;8. Proefpersonen die een lever- of harttransplantatie ondergingen in het verleden, of implantatie van een cardiaal mechanisch hulp apparaat.;9. Proefpersoon heeft of wordt ervan verdacht om hepatitis B, C, HIV of een positieve serologie voor hepatitis B (HBsAg), hepatitis C (anti-HCV), of HIV, te hebben.;10. Proefpersonen met nierfalen die dialyse nodig hebben en/of met een geraamde glomerulusfiltratiesnelheid (eGFR) van <25ml/min/1,73 m2,;11. Proefpersonen met urineretentie die autosondering vereist,;12. Proefpersonen die personeelsleden zijn van het onderzoekscentrum rechtstreeks betrokken bij het uitvoeren van het onderzoek en hun familieleden, personeelsleden van het centrum die anderszins onder de supervisie van de onderzoeker vallen, of proefpersonen die werknemers van Pfizer zijn rechtstreeks betrokken bij het uitvoeren van het onderzoek, ;13. Proefpersonen met symptomen wijzend op New York Heart Association Classification IV bij de screening of bij het bezoek bij baseline,;14. Proefpersonen met leverfunctietestafwijkingen (alaninetransaminase en/of aspartaattransaminase) groter dan 2-maal de hoogste referentiewaarde en beschouwd als te wijten aan een verminderde leverfunctie of een actieve leverziekte,;15. Proefpersonen die deelnamen aan onderzoeken in verband met experimentele geneesmiddel(en) (Fases 1 - 4) in de 30 dagen voor het huidig onderzoek begint en/of tijdens de onderzoeksdeelname. Voor diflunisal, tauroursodeoxycholaat en doxycycline, bedraagt deze tijdsperiode ook 30 dagen voorafgaand aan het bezoek bij en/of elk moment tijdens de onderzoeksdeelname,;16. Proefpersonen met een andere acute of chronische, medische of psychiatrische aandoening of met afwijkende laboratoriumresultaten die het risico geassocieerd aan onderzoeksdeelname of toediening van het experimenteel geneesmiddel kan doen toenemen of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten beïnvloedt en die, volgens de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek.;17. Proefpersonen die zwangere vrouwen zijn; vrouwen die borstvoeding geven; mannelijke proefpersonen met partners die momenteel zwanger zijn, mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die vruchtbaar zijn en onwillig of niet in staat zijn om twee (2) zeer doeltreffende anticonceptiemethodes te gebruiken zoals in dit protocol is beschreven gedurende de duur van het onderzoek en voor minstens 28 dagen na de laatste dosis van het experimenteel geneesmiddel;;18. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van aanhoudende ventriculaire tachycardie of voortijdig afgebroken ventriculaire fibrillatie of met een voorgeschiedenis van disfunctie van atrioventriculaire (AV) nodus of sinoatriale (SA) nodus waarvoor een pacemaker aangewezen is maar niet geplaatst zal worden,;19. Proefpersonen met hartinsufficiëntie die volgens de mening van de onderzoeker aan de basis ligt van coronaire hartziekte (bijv. eerder opgetreden myocardinfarct met gedocumenteerde geschiedenis van cardiale enzymen en wijzigingen op ECG), of niet-gecorrigeerde hartklepaandoening en niet primair als gevolg van transthyretine amyloïde cardiomyopathie.