• Om de tolerantie en veiligheid van oplopende eenmalige orale doses van ACT-541468 bij gezonde mannelijke proefpersonen te evalueren.• Om de enkelvoudige orale dosis farmacokinetische (PK) en PD eigenschappen van ACT-541468 bij gezonde mannelijke…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
Sleep disorders
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Concentraties van ACT-541468 en zijn metabolieten en radioactiviteit in
volbloed en plasma per tijdstip zullen worden samengevat per dosis voor aantal
waarnemingen, rekenkundig gemiddelde, minimum, mediaan, maximum,
standaarddeviatie (SD), standaardfout (SE), en 95% betrouwbaarheidsinterval
(BI) van het gemiddelde.
Dosisproportionaliteit wordt beoordeeld voor ACT-541468 doses (formulering A)
met de machtsmodel beschreven door Gough et al., [Gough 1995] die wordt
toegepast op de log-e AUC0-* en Cmax gegevens. Een puntschatting en 90% CI zal
worden bepaald voor de helling van het populatiegemiddelde.
Verschillen tussen formulering A (referentie) en formulering B (test) voor
AUC0-8, AUC0-24, AUC0-t, AUC0-*, Cmax, Cu / C, en t* zullen worden onderzocht
met behulp van de verhouding van geometrische gemiddelden (absoluut) en haar
90% CI. Verschillen tussen formulering A en formulering B voor tmax zullen
worden onderzocht met behulp van de mediaan verschil en zijn 90% CI.
• Individuele absolute biologische beschikbaarheid zal genoteerd worden per
subject nummer en samengevat als aantal waarnemingen, rekenkundig gemiddelde en
de 95% CI, minimum, mediaan, maximum, SD en CV (%).
• De absolute biologische beschikbaarheid (F) wordt berekend met behulp van de
geometrische gemiddelden van AUC0-*
Alle PK parameters van 14C-gelabeld ACT-541468 (inclusief CL, Vss, en de
cumulatieve excretie in de urine en ontlasting) zal worden gepresenteerd zoals
hierboven beschreven.
Indien van toepassing, de individuele concentratie van ACT-541468 in de urine
zal worden vermeld per verzamelinterval per dosis en deelnemer en samengevat
per dosis als aantal waarnemingen, rekenkundig gemiddelde, minimum, mediaan,
maximum, SD, SE, CVb (%), en 95 % CI van de gemiddelden. Percentage van de
totale dosis uitgescheiden (ongewijzigd en gemetaboliseerd) in urine en CLR
zullen ook worden opgenomen en samengevat behalve dat ook het geometrische
gemiddelde en 95% CI zal worden berekend.
Individuele PD gegevens zullen worden gegeven per dosis, formulering, en
deelnemer. Op elk tijdstip, zullen absolute waarden en verandering ten opzichte
van baseline van PD variabelen worden samengevat met het rekenkundig
gemiddelde, mediaan, SD, SE, 95% CI, minimum en maximum.
De behandelde set zal worden gebruikt om alle veiligheidsanalyses uit te voeren.
Alle AE's en SAE's worden gecodeerd met behulp van de MedDRA woordenboek
(versie 17.1 of een recentere versie, indien beschikbaar).
ECG-afwijkingen zullen worden gecodeerd met behulp van de clinical data
interchange standards consortium terminologie.
Veiligheid en verdraagbaarheid gegevens zullen worden genoteerd en descriptief
samengevat.
Secundaire uitkomstmaten
NA
Achtergrond van het onderzoek
De neuropeptiden orexine-A en orexine-B worden gesynthetiseerd door een
discreet aantal neuronen (~ 3500 in rat, ~ 70.000 man) in de laterale
hypothalamus gebieden (LHA) en werken in op het snijvlak van de slaap, energie
homeostase, en beloning / aversie systemen van de hersenen. Endogene orexines
activeren twee nauw verwante G-proteïne gekoppelde receptoren, de orexine-1
(OX1) en de orexine-2 (OX2) receptoren, wat leidt tot tijdelijke verhoging van
de intracellulaire calciumconcentraties in projectie neuronen met orexin
receptoren. In slapeloosheid patiënten, de duale orexine receptor antagonist
almorexant verbeterde dosis-afhankelijk de slaap efficiëntie en totale
slaaptijd door het verminderen van latentie van aanhoudende slaap en ontwaken
na inslapen. Meervoudige doses dierstudies toonden geen verminderde
werkzaamheid over de tijd. De dubbele orexine receptor antagonist suvorexant is
goedgekeurd voor de behandeling van slapeloosheid gekenmerkt door problemen met
inslapen en / of doorslapen. Slapeloosheid (als ongepast nachtelijk wakker
zijn) beïnvloedt 10-15% van de Amerikaanse bevolking chronisch, tot een derde
heft er af en toe last van. Slapeloosheid heeft een breed scala aan effecten op
de kwaliteit van leven en wordt geassocieerd met een verhoogd risico op
ongevallen en chronische gezondheidsproblemen. Momenteel zijn standaard
slapeloosheid behandelingen voornamelijk γ-aminoboterzuur-A receptor
modulators, die slaap oproepen door het verhogen van non-REM-slaap, maar het
verminderen van de REM-slaap. Ze kunnen ook cognitieve prestaties verminderen,
evenals motorische vaardigheden, en het evenwicht bij het wakker. Dit laatste
is van bijzonder belang voor oudere volwassenen omdat vallen een primaire
oorzaak van letsel is in deze populatie. Orexine receptor antagonisten zouden
deze bijwerkingen moeten minimaliseren, omdat de orexine receptoren zich niet
in het cerebellum of de vestibulaire kernen bevinden, waar balans en
locomotorische activiteit gecontroleerd wordt. ACT-541468 is een krachtige en
selectieve orexine receptor antagonist die het effect van de orexine
neuropeptiden bij zowel OX1 en OX2 receptoren blokkeert. Het orexin systeem is
betrokken bij de regulatie van slaap en opwinding van het centrale zenuwstelsel
en wordt momenteel ge-target op de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor
slaapstoornissen. ACT-541468 verlaagt wakker zijn terwijl het behoud van
natuurlijke slaappatronen bij ratten en honden geeft en is dus een potentiële
kandidaat voor de behandeling van slapeloosheid.
Doel van het onderzoek
• Om de tolerantie en veiligheid van oplopende eenmalige orale doses van
ACT-541468 bij gezonde mannelijke proefpersonen te evalueren.
• Om de enkelvoudige orale dosis farmacokinetische (PK) en PD eigenschappen van
ACT-541468 bij gezonde mannelijke proefpersonen te onderzoeken.
• Om dosisproportionaliteit over verschillende doses van ACT-541468 onderzoeken.
• Om de relatieve PK eigenschappen van twee orale formuleringen van ACT-541468
evalueren na een enkelvoudige dosis bij gezonde mannelijke proefpersonen.
• Om de absolute biologische beschikbaarheid van een eenmalige orale dosis van
ACT-541468 in vergelijking met een iv toediening van 14C-gelabeld ACT-541468
tracer te onderzoeken .
• Om de snelheid en de routes van de eliminatie van een enkele orale dosis van
een 14C-gelabeld ACT-541468 tracer en de massabalans in de urine en ontlasting
te onderzoeken.
• Om de PK van totale radioactiviteit (tracer) in bloed en plasma na orale
toediening van 14C-gelabeld ACT-541468 te onderzoeken.
• Het identificeren en kwantificeren van ACT-541468 metabolieten in plasma,
urine en ontlasting.
Onderzoeksopzet
Dit is een single-center, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde
fase 1 studie met een oplopende eenmalige orale dosis. Daarnaast omvat de
studie een biocomparison deel, een absolute biobeschikbaarheid deel en een
massabalans en metabolisme deel. Elke dosis groep zal worden onderzocht in een
nieuwe groep van acht gezonde mannelijke proefpersonen (zes op actieve
medicatie en twee op placebo). Als zeven dosis groepen zullen worden
uitgevoerd, zullen 56 gezonde mannelijke proefpersonen worden geincludeerd.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Bij elke dosis zullen zes proefpersonen een enkele orale dosis van ACT-541468 (formulering A) ontvangen en twee proefpersonen een enkele orale dosis van bijpassende placebo. Voor het biocomparison deel, de tweede dosis groep, zullen proefpersonen deelnemen in twee verschillende behandelperiodes, gescheiden door een wash-out periode van 10-14 dagen tussen studiemedicatie administraties. In een dubbelblind, gerandomiseerde, cross-over ontwerp zullen zes proefpersonen een enkele orale dosis van ACT-541468 formulering A en een enkele orale dosis van ACT-541468 formulering B krijgen. Twee proefpersonen op placebo ontvangen de bijpassende placebo's in beide behandelingsperiodes. Deelnemers in de absolute biologische beschikbaarheid in de vierde dosis groep krijgen een enkele orale dosis van ACT-541468 (formulering A), gevolgd door een 2,3 ug (250 nCi) van de met 14C gemerkte ACT-541468 tracer als een korte iv infusie. Deelnemers in de massabalans in de derde dosis groep krijgen een enkele orale dosis van ACT-541468 (formulering A), gevolgd door een orale toediening van 15 ml van 2,3 ug (250 NCI) van de 14C-gelabeld ACT-541468 tracer. Formulering A: ACT-541468 als het hydrochloridezout, harde capsules voor orale toediening geformuleerd in sterktes van 5 mg, 25 mg en 100 mg. Formulering B: ACT-541468 als de vrije base, lipide gebaseerde vloeistof gevulde zachte capsules voor orale toediening geformuleerd in de sterkte van 25 mg.
Inschatting van belasting en risico
Belasting:
-De deelnemers moeten vasten van ten minste 10 uur voorafgaand aan de
toediening van het geneesmiddel tot 3,5 uur daarna.
-De inname van vloeistoffen is niet toegestaan vanaf 1 uur vóór tot 1 uur na
orale studie toediening van het geneesmiddel.
-Roken en het gebruik van grapefruit of grapefruitsap wordt niet toegestaan
vanaf de screening tot de follow-up. Het drinken van alcoholische dranken en
xanthine bevattende dranken (zoals koffie, thee, cola, cacao, Red Bull) of
voedsel is niet toegestaan van ten minste 48 uur voorafgaand aan de kliniek
opname en tijdens de behandelingsperiode(s).
-Vanaf de screening tot de follow-up moeten de proefpersonen zich onthouden van
zware fysieke inspanning, lichamelijk werk, inspannende sportactiviteiten
(duursport), en activiteiten die het circadiane ritme te verstoren.
-Op de dag(en) van de studie toediening dient de proefpersoon in een zittende
positive te blijven van ongeveer 5 min vóór en tot 4 uur na inname van
studiemedicatie, behalve voor de body sway meting (uitgevoerd in staande
positie), meting van de vitale functies (twee pre-dosis metingen, uitgevoerd in
rugligging), ECG en EEG (uitgevoerd in rugligging), of naar het toilet gaan.
-Subjects moeten verschillende farmacodynamische tests en vragenlijsten
uitvoeren.
Risico:
-In dierstudies met ACT-541468 werd bij zeer hoge doses (veel hoger dan die in
deze studie) een daling van de lichaamstemperatuur en hartslag waargenomen. Wij
zullen de hartslag, lichaamstemperatuur en bloeddruk regelmatig te meten
tijdens de studie.
-Bij deze hoge doses warden ook enkele effecten waargenomen op de lever. Als
gevolg hiervan werd de lever vergroot. We zullen de leverfunctie meten door het
analyseren van bloedmonsters tijdens de studie.
-Omdat ACT-541468 is niet getest bij de mens tot nu toe, zijn niet alle
bijwerkingen nog bekend. Gebaseerd op het feit dat het wordt ontwikkeld als een
slaapmiddel kunnen effecten die hieraan gerelateerd zijn, zijn: slaperigheid,
duizeligheid, vermoeidheid en verminderde alertheid. Meer ernstige gevolgen
zouden kunnen zijn narcolepsie achtige symptomen, kataplexie, of zwakke
spieren. Er kunnen ook onverwachte bijwerkingen optreden.
-De risico's gerelateerd aan het gebruik van radioactief materiaal zijn
minimaal in dit onderzoek vanwege de zeer kleine geplande radioactieve dosis
(tracer) van 9,25 kilobecquerel (kBq), overeenkomend met 250 nanocurie (NCI)
die wordt toegediend. Een gemiddeld volwassen menselijk lichaam bevat als
natuurlijke 14C achtergrond straling ongeveer 100 nCi, een kortstondige
blootstelling aan 250 nCi van een 14C-gemerkte verbinding wordt beschouwd als
zeer veilig - een verwaarloosbaar niveau van straling. Daarom vragen de
regelgevende instanties geen formele aanvraag met dierlijke dosimetrie gegevens
om een dergelijke laag niveau van 14C-onderzoek bij menselijke proefpersonen
mogelijk te maken.
Publiek
Gewerbestrasse 16
Allschwil CH-4123
CH
Wetenschappelijk
Gewerbestrasse 16
Allschwil CH-4123
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Ondertekende toestemmingsverklaring, in de lokale taal, voorafgaand aan de eerste studie-gerelateerde procedure.
• Gezonde mannelijke proefpersonen in de leeftijd tussen 18 en 45 jaar (inclusief) bij de screening.
• Hematologie, klinische chemie, en urineonderzoeks resultaten niet klinisch relevante afwijkend van de normaalwaarden bij de screening.
• Geen klinisch significante bevindingen bij lichamelijk onderzoek bij de screening.
• Body mass index (BMI) tussen 18,0 en 30,0 kg / m2 (inclusief) bij de screening.
• De systolische bloeddruk 100-145 mmHg, diastolische bloeddruk 50-90 mmHG, en hartslag 45-90 slagen per minuut (inclusief) gemeten bij de screening van de dominante arm na 5 min in rugligging.
• 12-lead ECG zonder klinisch relevante afwijkingen in rugligging bij de screening.
• Negatieve resultaten van alcohol blaastest en urine drug screen bij de screening en op dag 1.
• Mogelijkheid om goed te communiceren met de onderzoeker in de lokale taal, en de eisen van de studie te begrijpen en hieraan te voldoen.
• Alleen voor deelnemers in de massabalans en het metabolisme deel (derde dosis groep): deelnemers moeten een regelmatig (dagelijks) defaecatiepatroon hebben.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Voorgeschiedenis van flauwvallen, collaps, syncope, orthostatische hypotensie, of vasovagale reacties.
• Aders niet geschikt voor intraveneus prikken aan beide armen (bijvoorbeeld, aders die moeilijk zijn te vinden, te bereiken of doorboren, aders met een neiging tot scheuren tijdens of na de punctie).
• De behandeling met voorgeschreven medicatie (waaronder vaccins) of over-the-counter (OTC) geneesmiddelen (inclusief kruidengeneesmiddelen, zoals Sint-Janskruid) binnen 2 weken voorafgaand aan de (eerste) toediening van het onderzoeksmiddel.
• De behandeling met een ander onderzoeksmiddel binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening of deelname in meer dan vier experimentele geneesmiddel studies binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.
• Geschiedenis of klinische tekenen van alcoholisme of drugsmisbruik in een periode van 3 jaar voorafgaand aan de screening.
• Geschiedenis of klinisch bewijs van een ziekte en / of het bestaan van een chirurgische of medische aandoening, die kunnen interfereren met de absorptie, distributie, metabolisme of excretie van de studie medicijnen (blindedarmoperatie en herniotomy toegestaan; cholecystectomie niet toegestaan).
• Overmatige consumptie van cafeïne, gedefinieerd als >= 800 mg per dag bij de screening.
• Roken binnen 3 maanden voor screening en het onvermogen om niet te roken in de loop van de studie (van screening tot follow-up).
• Verlies van 250 ml of meer bloed, of een equivalente hoeveelheid plasma, binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening.
• Positieve resultaten van het hepatitis serologie, met uitzondering van gevaccineerde proefpersonen en doorgemaakte, maar genezen hepatitis, bij de screening.
• Positieve resultaten van de HIV-serologie bij de screening.
• Bekende overgevoeligheid voor één van de hulpstoffen van de geneesmiddel formuleringen.
• Modified Zwitserse Narcolepsie Schaal totale score <0 bij screening of een voorgeschiedenis van narcolepsie en kataplexie.
• Elke omstandigheid of omstandigheden, die, naar het oordeel van de onderzoeker, een volledige deelname aan de studie of de naleving van het protocol kan beïnvloeden.
• Juridische arbeidsongeschiktheid of beperkte rechtsbevoegdheid bij de screening.
• Alleen voor deelnemers in de massabalans en het metabolisme deel (derde dosis groep) of de absolute biologische deel (vierde dosis groep): Blootstelling aan straling, met inbegrip van die van de huidige studie, met uitzondering van de achtergrond straling, maar met inbegrip van diagnostische stralen en andere medische blootstellingen, van meer dan 5 mSv in de afgelopen 12 maanden of 10 mSv in de afgelopen 5 jaar. Beroepshalve blootgestelde werknemers, zoals gedefinieerd in de relevante Ionisatie Radiation Regulations, mogen niet deelnemen aan de studie.
• Deelname aan een studie met een toediening van een 14C-gemerkte verbinding binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening.
• Voor deelnemers in de massabalans en het metabolisme deel (derde dosis groep): klinisch relevante constipatie (gedefinieerd als die langer dan 3 dagen) in de periode van 4 weken vóór de screening.*
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-003129-16-NL |
| CCMO | NL51750.056.14 |