De primaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:• Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van GS-9620 bij proefpersonen met een chronische hepatitis B infectie die momenteel wordt behandeld met orale antivirale middelen (OAV*s)• Het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt voor doeltreffendheid is de gemiddelde verandering van
serum-HBsAg (log10 IE/ml) vanaf de uitgangswaarde tot week 24.
Secundaire uitkomstmaten
• Het percentage proefpersonen met HBeAg-verlies en seroconversie in week 24 en
48
• Het percentage proefpersonen met HBsAg-verlies en seroconversie in week 24 en
48
• De gemiddelde verandering van log10 IE/ml serum-HBsAg in week 4, 8, 12 en 48
• Het percentage proefpersonen met >= 1 log10-afname van de serum-HBsAg-titers
vanaf de uitgangswaarde in week 4, 8, 12, 24 en 48
• Het percentage proefpersonen met een doorbraak (gedefinieerd als HBV-DNA > 69
IE/ml met bevestiging > 2 weken naar de eerste test in de setting van
bevredigende therapietrouw met OAV) tot en met week 48
• Het percentage proefpersonen met geneesmiddelresistentiemutaties in week 48
Achtergrond van het onderzoek
Zie pagina 22 van het protocol, sectie 1.1 Background
Doel van het onderzoek
De primaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
• Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van GS-9620 bij
proefpersonen met een chronische hepatitis B infectie die momenteel wordt
behandeld met orale antivirale middelen (OAV*s)
• Het evalueren van de doeltreffendheid van GS-9620 in week 24, gemeten door de
verandering vanaf de uitgangswaarde (BL, baseline) van de hepatitis
B-s-antigeen (HBsAg log10 IE/ml)-spiegels in het serum
Onderzoeksopzet
Ongeveer 150 viraal-onderdrukte proefpersonen die momenteel met orale
antivirale middelen (OAV*s) worden behandeld voor chronische hepatitis B,
worden gerandomiseerd in 3 opeenvolgende cohorts. Elke cohort wordt gedoseerd
voor een andere behandelingsperiode (4, 8 of 12 weken). De cohorten worden op
een achtereenvolgende manier onderzocht: de 8 weken van behandeling worden
alleen onderzocht na afronding en veiligheidsbeoordeling van de cohort met 4
weken durende behandeling; 12 weken behandelingsduur wordt alleen onderzocht na
een volledige evaluatie van de cohort met de 8 weken durende behandeling.
Binnen elke groep worden 50 proefpersonen gerandomiseerd in een verhouding van
1:3:3:3 op placebo of een van de volgende dosissen van GS-9620: 1, 2 of 4 mg.
Na afronding van de behandeling (week 4, week 8 of week 12) wordt de dosering
van het onderzoeksgeneesmiddel gestaakt. Alle proefpersonen blijven OAV*s
gebruiken en worden gevolgd tot week 48. De totale duur van het onderzoek voor
elke proefpersoon zal 48 weken zijn, inclusief de behandelingsperiode.
Leversubonderzoek
Er zullen ongeveer tien extra proefpersonen (naast de aanvankelijk geplande
150) deelnemen aan het leversubonderzoek. De tien proefpersonen worden in de
verhouding 1:3:3:3 naar placebo gerandomiseerd, met een van de volgende doses
GS*9620: 1, 2 of 4 mg voor 8 wekelijkse doses. Na toestemming worden er bij
baseline en bij het onderzoeksbezoek in week 7 + 24 uur leverbiopsiemonsters
genomen door middel van dunne-naaldaspiratie om het effect te bepalen van
GS-9620 op de levercelpopulaties. Daarnaast worden er bij baseline en bij het
onderzoeksbezoek in week 7 + 24 uur volbloedmonsters afgenomen voor
lymfefenotypering en RNA-analyse.
Het schema bestaat uit tien onderzoeksbezoeken: een screening, drie bezoeken
tijdens de behandelingsperiode van 8 weken (baseline, week 4 en week 7 + 24
uur) en zes opvolgingsbezoeken (onderzoeksweek 8, 12, 16, 24, 36 en 48).
Onderzoeksproduct en/of interventie
GS-9620 of placebo wordt eenmaal per week toegediend (elke 7 dagen), met de laatste dosis in week 3 (groep A), week 7 (groep B) of week 11 (groep C). Alle proefpersonen blijven tijdens het gehele, 48 weken durende onderzoek OAV>s gebruiken. In het leversubonderzoek wordt GS-9620 of placebo eenmaal per week toegediend (elke 7 dagen) gedurende 8 weken.
Inschatting van belasting en risico
Mogelijke bijwerkingen GS-9620
Het onderzoeksgeneesmiddel GS-9620 is aan 181 patiënten toegediend: aan gezonde
vrijwilligers, patiënten met chronische hepatitis C en patiënten met chronische
hepatitis B.
• Onderzoek GS-US-243-0101: een fase 1 onderzoek waarbij 55 gezonde patiënten
een enkele dosis GS-9620 kregen van 0,3 mg tot 12 mg.
• Onderzoek GS-US-243-0102: een fase 1b onderzoek waarbij 42 patiënten met
chronische HCV-infectie één of twee wekelijkse doses GS-9620 kregen van 0,3 mg
tot 4 mg.
• Onderzoek GS-US-283-0102 en 283-0106: twee fase 1b onderzoeken waarbij 84
patiënten met chronische HBV-infectie één of twee wekelijkse doses GS-9620
kregen van 0,3 mg tot 4 mg. 43 HBV-patiënten werden behandeld met orale
antivirale geneesmiddelen (onderzoek GS-US-283-0102) en 41 HBV-patiënten werden
niet behandeld met een ander oraal antiviraal geneesmiddel (onderzoek
GS-US-283-0106).
Griepachtige symptomen
GS-9620 stimuleert het immuunsysteem en kan daarom bijwerkingen veroorzaken die
met het immuunsysteem te maken hebben. Deze effecten kunnen lijken op wat u
krijgt als uw lichaam zich verzet tegen een verkoudheid of griep (zoals koorts,
pijntjes, koude rillingen, enz.) en kunnen onder meer veranderingen in het
aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes inhouden. Koorts gaat vaak samen met
een snellere polsslag.
Van de 55 gezonde vrijwilligers die GS-9620 kregen hadden tien patiënten
griepachtige symptomen na een dosis GS-9620 van 8 mg of 12 mg. Dit zijn hogere
doseringen dan u in dit onderzoek zult krijgen; waarvan zal de maximale dosis 4
mg bedragen. Van de 84 patiënten met chronische HBV die GS-9620 kregen, hadden
4 patiënten tijdelijke lichte griepachtige symptomen, waaronder koorts en koude
rillingen.
Uw witte bloedcellen en/of bloedplaatjes kunnen lager worden dan normaal.
Daarom zal uw bloedbeeld tijdens dit onderzoek nauwlettend worden gevolgd.
Opvlamming van hepatitis
GS-9620 is een immuun modulator. Dit betekent dat het werkt door uw eigen
immuunsysteem te activeren om de HBV-infectie te bestrijden. Omdat HBV de
cellen van de lever infecteert (die hepatocyten worden genoemd), en GS-9620 is
ontwikkeld om de cellen in de lever die met HBV zijn geïnfecteerd aan te
vallen, kan GS-9620 een leverontsteking veroorzaken; dit wordt een opvlamming
van hepatitis genoemd. Dit kan ernstig zijn waardoor een nauwgezet onderzoek
door uw arts, geneesmiddelen of zelfs opname in het ziekenhuis nodig kunnen
zijn.
Algemene bijwerkingen (AE's)
GS-9620 werd bij een dosis tot 8 mg door gezonde patiënten goed verdragen. De
meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, spierpijn, rugpijn, koude
rillingen, koorts en verminderde eetlust.
GS-9620 werd bij lagere doseringen van 0,3 mg tot 4 mg ook goed verdragen door
patiënten met chronische HBV-infectie. De meest voorkomende bijwerkingen die
werden waargenomen bij 84 HBV-patiënten die met GS-9620 werden behandeld, waren
lichte tot matige hoofdpijn en spierpijn. Andere bijwerkingen die bij meer dan
twee HBV-patiënten werden gemeld waren lichte tot matige vermoeidheid, blauwe
plekken (beschouwd als verband houdend met de bloedafname), diarree,
misselijkheid, duizeligheid, hoesten, pijn in de mond of keel, rugpijn en
slaperigheid.
Risico en belasting zijn verder aangepast op basis van de preliminaire
veiligheidsgegevens van Cohort A, B en C (zie ICF, kopje 3).
Publiek
Lakeside Drive NA 333
CA Foster City 94404
US
Wetenschappelijk
Lakeside Drive NA 333
CA Foster City 94404
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. In staat om een schriftelijk informatie- en toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen; deze toestemming moet voor aanvang van de onderzoeksprocedures verkregen worden
2. Volwassen mannelijke en niet-zwangere, geen borstvoeding gevende vrouwelijke proefpersonen (vrouwen die borstvoeding geven moeten akkoord gaan met het staken van de borstvoeding voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend), in de leeftijd van 18 tot en met 65 jaar op de dag van het screeningsbezoek
3. Een negatieve zwangerschapstest met serum is verplicht voor vrouwelijke proefpersonen (tenzij chirurgisch steriel of langer dan twee jaar postmenopauzaal).
4. Mannelijke proefpersonen en vrouwelijke proefpersonen die nog kinderen kunnen krijgen, die heteroseksueel actief zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik van door het protocol gespecificeerde anticonceptiemethode(n)
5. Gedocumenteerd bewijs van chronische HBV-infectie (bv. HBsAg-positief gedurende langer dan 6 maanden) met detecteerbare HBsAg-spiegels bij screening
6. Gedurende >= 1 jaar voorafgaande aan de screening behandeld zijn met goedgekeurde OAV-behandeling voor HBV met HBV-DNA onder LLOQ (ten minste eenmaal gemeten) 6 maanden of langer voorafgaande aan screening, en HBV-DNA < 20 IE/ml bij screening
7. Proefpersonen die momenteel een goedgekeurde OAV voor HBV gebruiken (tenofovir, entecavir, adefovir, lamivudine of telbivudine, als enkelvoudige of combinatiebehandeling) zonder verandering van de dosering gedurende 3 maanden voorafgaand aan screening
8. Bereid zijn een bloedmonster af te staan voor TLR-7- en IL28B SNP-beoordeling
9. Bereid en in staat zijn zich te houden aan alle vereisten van het onderzoek
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Uitgebreide bridging fibrose of cirrose zoals klinisch, door middel van beeldvorming of door het volgende gedefinieerd:
a) Metavir-fibrosescore van >= 3 of Ishak-fibrosescore van >= 4 door middel van een leverbiopsie in de afgelopen 5 jaar voorafgaand aan screening, of, in afwezigheid van een geschikte leverbiopsie, ofwel
b) FibroTest-score bij screening van > 0,48 en APRI > 1, ofwel
c) historische FibroScan met een resultaat van > 9 kPa, 6 maanden of korter voorafgaand aan screening (indien beschikbaar)
Als er een leverbiopsie beschikbaar is, heeft het resultaat van de leverbiopsie voorrang boven (b) en/of (c, indien beschikbaar).
Als er geen geschikte leverbiopsie beschikbaar is, wordt de fibrose geëvalueerd door middel van (b) en/of (c, indien beschikbaar). Als (b) en (c) niet overeenstemmen, hebben de FibroScan-resultaten voorrang.
2. Proefpersonen die voldoen aan een of meerdere van de volgende laboratoriumparameters bij screening:
• Telling witte bloedcellen < 2500 IE/ml
• Neutrofielentelling < 1500 cellen/mm3 (of < 1000 cellen/mm3 indien dat beschouwd wordt als een fysiologische variant in een proefpersoon van Afrikaanse oorsprong)
• ALT > 3x ULN
• INR > ULN tenzij de proefpersoon een stabiele dosis antistollingsmiddel gebruikt die invloed heeft op de INR
• Albumine < 3,9 g/dL
• Totaal bilirubine > 2 mg/dl
• Telling bloedplaatjes < 125.000 /ml
• Geschatte creatinineklaring (CLcr) < 50 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-methode) op basis van serumcreatinine en daadwerkelijk lichaamsgewicht zoals gemeten bij de screeningsevaluatie
3. Gelijktijdige infectie met HIV, hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis D-virus (HDV)
4. Bewijs van hepatocellulair carcinoom (bv. bewezen door middel van recente beeldvorming)
5. Kwaadaardigheid binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van specifieke kankers die genezen zijn door chirurgische resectie (bv. basaalcelhuidkanker). Proefpersonen die geëvalueerd worden op een mogelijke kwaadaardigheid komen in niet aanmerking
6. Belangrijke cardiovasculaire, neurologische of longaandoening
7. Elke van de volgende toestanden die in respons op IFN kan verslechteren:
• Auto-immuunaandoening (bv. lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten, sarcoïdose, matige of ernstig psoriasis)
• Diabetes mellitus die slecht onder controle is
• Belangrijke psychische stoornissen
• Schildklierafwijking (tenzij onder controle door behandeling)
• Belangrijke longaandoeningen (bv. chronisch obstructieve longaandoening)
• Retina-aandoening
• Immunodeficiëntie-aandoeningen
8. Chronische leveraandoening met een niet-HBV-etiologie (bv. hemochromatose, de ziekte van Wilson, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, cholangitis)
9. Transplantatie ontvangen van vast orgaan of beenmerg
10. Langdurige behandeling gekregen met immunomodulatoren (bv. corticosteroïden) of biologische geneesmiddelen (bv. monoclonaal antilichaam, interferon) in de 3 maanden voorafgaand aan screening
11. Gebruik van andere onderzoeksmiddelen in de 3 maanden voorafgaand aan screening, tenzij toegestaan door de sponsor
12. Huidig misbruik van alcohol of drugs wat door de onderzoeker beschouwd wordt als mogelijke belemmering van de therapietrouw van de proefpersoon
13. Bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel, de metabolieten daarvan of de hulpstoffen in de formulering
14. Elektrocardiogram (ECG) tijdens screening met klinisch belangrijke afwijkingen en met QTcF-interval (QT gecorrigeerd met behulp van de formule van Fridericia) van >= 450 msec voor mannen en >= 470 msec voor vrouwen
15. Vrouwen die tijdens het verloop van het onderzoek zwanger willen worden
16. Mannelijke proefpersonen die niet bereid zijn gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen sperma te doneren
17. Gebruik van verboden gelijktijdig toegediende medicaties
18. Door de onderzoeker van het onderzoek geacht ongeschikt te zijn voor deelname aan het onderzoek vanwege een andere reden die hier niet vermeld staat
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-001400-22-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02166047 |
| CCMO | NL50274.078.14 |