Gerandomiseerde, dubbel geblindereerde, placebo gecontroleerde studie met ubiquinol in een statine geinduceerd mitochondriaal dysfunctie model in geoznde vrijwilligers.

Ouderdomsziekten vormen een belasting voor zowel ouderen als de maatschappij
waarin ze leven. In de afgelopen jaren is er aangetoond dat mitochondriale
dysfunctie een belangrijke rol speelt in ouderdomsziekten, zoals de ziekte van
Alzheimer, diabetes mellitus type 2 en sarcopenie. Het mitochondrion wordt
hiermee in steeds belangrijkere mate een aangrijpingspnt voor geneesmiddelen.
Aangezien bij gezonde vrijwilligers de mitochondriale functie optimaal is, is
het onmogelijk om een verbetering in mitochondriale functie aan te tonen in
vroege fase geneesmiddelen onderzoek, behalve bij patienten met een
mitochondriale ziekte. Er zijn echter veel nadelen bij het uitvoeren van vroege
fase geneesmiddelen onderzoek bij patienten met een zeldzame ziekte. Het doel
van deze studie is het opzetten en valideren van een model waarin
mitochondriale dysfunctie wordt geinduceerd in gezonde vrijwilligers, wat
gebruikt kan worden om mogelijke effecten op de mitochondriale functie door
geneesmiddelen te evalueren.
Het is eerder aangetoond dat het gebruikt van statines voor een langere periode
een omkeerbare mitochondriale dysfunctie veroorzaakt, waarvan wordt gedacht dat
die wordt veroorzaakt door een depletie van coenzyme Q10, een
electronenacceptor in complex 1 van de elektronentransportketen. van
gelijktijdige aanvulling van Q10, in de vorm van ubiquinol, tijdens statine
toediening wordt daarom gedacht deze mitochondriale dysfunctie om te keren. Het
is reeds aangetoond dat, met behulp van dynamische 31 fosfor Magnetic Resonance
Spectroscopy (31P-MRS), statines een milde, doch niet klinisch merkbare,
mitochondriale dysfunctie teweeg kunnen brengen. Toediening van statines
gedurende 4 weken zorgde voor een verlenging van de fosfocreatine recovery time
(PCr recovery time), een teken van mitochondriale dysfunctie. Het is nog niet
aangetoond dat door het gelijktijdig toedienen van ubiquinol de mitochondriale
functie weer beter kan worden. Dit aantonen is essentieel alvorens het als een
model te kunnen gebruiken.
Tijdens de studie zullen er 4 technieken om de mitochondriale functie te meten
worden vergeleken: Near infrared Spectroscopy (NIRS, een goedkope,
niet-invasieve en draagbare methode om via het zuurstof gebruik in de spier
(mVO2) de mitochondriale functie te meten), Protoporfyrine IX - Triplet State
Lifetime Technique (PpIX-TSLT, een nieuwe methode om lokaal in de huid de
mitochondriale functie te meten via mitochondriaal zuurstof gebruik (MitoVO2)
in de huid) en de mitochondriale membraan potentiaal (MMP) in witte bloedcellen
(WBCs) via de mate van aggregatie van een speciale intracellulaire kleuring
(JC-1). Deze technieken zullen woden vergeleken met de gouden standaard,
31P-MRS. De PpIX-TSLT techniek heeft potentie om te worden gebruikt in de lage
dosis toxicologie en de MMP techniek in ex vivo dose response studies.
Handkracht, gemeten met de Jamar dynamometer en knijpmeter (beide gevalideerde
methodes gebruikt in de kliniek), zal worden gemeten om de associatie tussen
deze en de mitochondriale functie te maken. Daarnaast zullen de Jamar meter en
knijpmeter met de POWERJar©, een nieuw apparaat dat het opendraaien van een pot
simuleert, worden vergeleken. De hypothese is dat de POWERJar © beter de
activiteiten van dagelijks leven (ADL) nabootst.
Een stijging van creatine kinase (CK) kan een marker zijn van spierschade ten
gevolge van mitochondriale dysfunctie tijdens statinegebruik. CK wordt daarom
gemeten als veiligheidsparameter om subklinische myopathie op te sporen.
Fibroblast groei factor 21 (FGF-21) in plasma lijkt in recent onderzoek als
bioamarker te correleren in mitochondriale ziekte. De hypothese is dat FGF-21
ook als biomarker kan fungeren in mitochondriale dysfunctie.
In deze studie zullen gezonde vrijwilligers een milde mitochondriale dysfunctie
krijgen door gedurende 8 weken dagelijks simvastatine te gebruiken, als
open-label behandeling. Na 4 weken simvastatine gebruik zullen de subjects
dubbel-blind,en placebo gecontroleerd worden gerandomiseerd om naast de
simvastatine dagelijks ofwel ubiquinol ofwel placebo te gaan gebruiken. Gezonde
vrijwilligers zullen worden gebruikt om de intersubject variabiliteit zo laag
mogelijk te houden.

Primaire doelen:
- Evalueren of mitochondriale dysfunctie kan worden geinduceerd bij gezonde
vrijwilligers van middelbare leeftijd en of de dysfunctie kan worden omgekeerd
door ubiquinol
- Het valideren van de technieken NIRS, PpIX-TSLT en MMP in WBCs in het meten
van de mitochondriale functie door dit te vergelijken met dynamische 31P-MRS
metingen van de spier in een statine geinduceerd model.

Secundaire doelen:
- Bepalen van de veiligheid van het statine geinduceerde mitochondriale
dysfunctie model in gezonde vrijwilligers van middelbare leeftijd
- Bepalen van de correlatie tussen verschillende mates van mitochondriale
functie en serum CK concentratie
- Bepalen van de correlatie tussen verschillende mates van mitochondriale
functie en serum FGF-21 concentratie
- Bepalen van de correlatie tussen verschillende mates van mitochondriale
functie en handkracht met behulp van de Jamar dynamometer en de knijpmeter
- Bepalen van de correlatie in handkracht tussen enerzijds de jamar dynamometer
en knijpmeter en de POWERJar© test.

De studie bestaat uit een keuring (binnen 28 dagen voor de eerste visit), een
statine deel van 8 weken (open label, dag 0 t/m dag 56), waarin simvastatine 40
mg oraal eenmaal per dag wordt genomen door de proefpersoon zelf en een
ubiquinol of placebo deel (dubbel blind, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd,
parallel) van 4 weken (dag 28 t/m dag 56, 4 weken na de eerste visit), waarin
ubiquinol 300 mg oraal eenmaal per dag of placebo wordt genomen naast de
statines. Het ubiquinol of placebo deel begint na 4 weken simvastatine gebruik.
Er worden op 4 verschillende momenten metingen gedaan (dynamische 31P-MRS,
NIRS, PpIX-TSLT en MMP en bloednames voor biomarkers): dag 0 (baseline
simvastatine), dag 14, dag 28 (baseline ubiquinol/placebo) en dag 56 (einde van
de studie). Binnen 10 dagen na het einde van de studie wordt de proefpersoon
gebeld voor een telefonisch follow-up.

Simvastatine is een gerigistreerd geneesmiddel, veel gebruikt in de kliniek als
cholesterolverlager. Het veiligheidsprofiel is daarom goed bekend. Het risico
op myopathie/rhabdomyolyse bij dagelijkse toediening van simvastatine 40 mg is
0.08% en simvastatine 80 mg is 0.61%. Echter de dagelijkse dosis simvastatine
moet hoog genoeg zijn om een milde mitochondriale dysfunctie te kunnen
induceren. Het risico van het nemen van ubiquinol 300mg wordt als minimaal
gezien. Het gebruik van de 5-aminolevulaanzuur pleister is nodig om de
PpIX-TSLT techniek te valideren en bij het gebruik hiervan in de kliniek zijn
lokale huidreacties gerapporteerd. De meest voorkomende bijwerkingen zijn
(gezien bij meer dan 1 patient op 10) zijn reacties ter hoogte van de
toedieningsplaats op de huid, zoals irritatie, erythema (roodheid van de huid),
pijn, jeuk, oedeem (zwelling), exfolliatie (afschilveren van de huid) en het
ontstaan van een verharding van de huid. Het nut van het valideren van de
PpIX-TSLT techniek is dat het eengedkope en niet-invasieve techniek is om de
mitochondrial functie te meten. Het algemene nut van deze studie is om een
model voor mitochondriale dysfunctie te valideren in gezonde vrijwilligers,
zodat niet-invasief en goedkoop onderzoek naar geneesmiddelen die de
mitochondriale functie zouden kunnen verbeteren niet meteen bij patienten
uitgetest hoeven worden. Er is geen direct voordeel voor de proefpersonen zelf,
naast een mogelijk gunstig effect op het cardiovasulair stelsel door het nemen
van statines.