Een fase I studie waarbij TH-302, een tumor-selectief, hypoxie geactiveerde cytoxische prodrug, getest wordt in combinatie met pre-operatieve chemotherapie bij patiënten met distaal-oesophagale adenocarcinoom of adenocarcinoom van de gastro-esophagale overgang.

De combinatie van TH-302 en chemo-radiatie heeft als gevolg:
* direct cytoxisch effect van TH-302 op de hypoxische cellen van de primaire
tumor zonder toename van de toxiciteit bij normaal weefsel
* verhoging van de gevoeligheid van de primaire tumor voor chemo-radiatie door
vermindering van de hypoxie-fractie
* een bijkomend cytoxisch effect van de TH-302 op normoxische cellen gelegen
naast de hypoxische cellen van de primaire tumor
* een mogelijk cytoxisch effect op micrometastases.

primair doel van het onderzoek:
* het bepalen van de MTD van TH-302 gecombineerd met chemoradiotherapie (23
x1.8 Gy met Carboplatinum en Paclitaxel) bij patienten met distaal oesophagus
adenocarcinoom of adenocarcinoom van de gastro-esophagale overgang. Hieruit kan
dan de aanbevolen dosis voor fase II (RD2P) bepaald worden.

secundair doel:
* het verkennen van de prognotische en voorspellende waarde van de resultaten
van herhaalde hypoxia PET/CT-scan bij baseline en na toediening van TH-302
(voor de start van de RCT) .
* de aanwezigheid van anti-tumor aktiviteit na toediening van TH-302 bepalen
* de relatie verkennen tussen tumor-hypoxie gedetecteerd door den HX4PET/CT
scans en de aanwezigheid van de biomarkers HIF-1*, VEGF, CAIX, CD44,
microRNA-210 en osteopontin .

Open-lable, single center fase I studie van het IMP TH-302 in combinatie met
standaard chemoradiotherapie bij een 3+3 dosis escalatie bij 3 dosis levels

3 cohorts zullen tijdens de standaard chemoradiatie escalerende dosissen TH-302 krijgen. Bij DLT kunnen extra patienten in het cohort geïncludeerd worden, met een maximium van 6 deelnemers per cohort. Bij elke deelnemer zal een HX4 scan gemaakt worden voor (=dag1) en na de eerste TH-302 dosis (=dag 8). TH-302 zal, via een IV -infuus, een week voor de start van de chemoradiotherapie (=dag 4) toegediend worden en daarna wekelijks, in totaal 6 dosissen. TH-302 dient vóór de Carboplatinum/paclictaxel en vóór de radiotherapie toegediend te worden, De toediening van de chemotherapie moet 2-4 uur na toediening van de TH-302 starten.

Deelnemers zullen bij baseline een HX4 PET/CT scan krijgen, 1 week voor de
start van de standaard chemotherapie poliklinich de eerste IV toediening van
TH-302, gevolgd door HX4scan 4 dagen later. bloedstalen worden op dezelfde dag
als HX4 scans genomen, overige toediening van TH-302 gebeurt 2-4 uur voor
toediening van de standaard chemo (deelnemers hoeven dus niet extra te komen).
In totaal dus 3 extra ziekenhuisbezoeken:
dag 1 (vrijdag ) HX4 scan -> Maastro Clinic
dag 4 (maandag) eerste toediening T-302 -> Atrium/Orbis
dag 8 (vrijdag) HX4 scan -> Maastro Clinic