Een gerandomiseerd, dubbelblind fase 2-onderzoek naar ruxolitinib of placebo in combinatie met pemetrexed/cisplatine en pemetrexed-onderhoud voor initiële behandeling van proefpersonen met niet-squameus, niet-kleincellig longcarcinoom dat stadium IIIB, stadium IV of recidiverend is

In het algemeen was het veiligheidsprofiel van ruxolitinib in de PV populatie
behandeld met ruxolitinib is over het algemeen in overeenstemming met wat werd
waargenomen in de MF populatie. Ruxolitinib werd over het algemeen goed
verdragen door patiënten met PV en slechts een klein deel van de patiënten
stopten met ruxolitinib vanwege bijwerkingen (3,6%). De meeste bijwerkingen
zijn beheerd door aanpassing van de dosis. Hematologische toxiciteit was minder
frequent en minder ernstig bij patiënten met PV vergeleken met die waargenomen
bij patiënten met MF.
Geen nieuwe veiligheid signalen blijken uit een studie bij alvleesklierkanker
in combinatie met capecitabine.
Het AE-profiel van de samenstelling is onderzocht in 198 gezonde vrijwilligers,
patiënten met een verschillende mate van nier- (n = 32) of leverinsufficiëntie
(n = 24), en bij patiënten met RA (n = 59) die ruxolitinib krijgen:
bijwerkingen waren, in het algemeen mild en verdwenen zonder interventies.
Een grondige QT studie werd uitgevoerd in 50 gezonde proefpersonen. Er was geen
indicatie van een QT / QTc-verlengende effect van ruxolitinib in enkelvoudige
doseringen tot een supra-therapeutische dosis van 200mg, wat aangeeft dat
ruxolitinib geen effect heeft op de cardiale repolarisatie.

Primaire doelstellingen:
•Deel 1: evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van ruxolitinib in
combinatie met pemetrexed/cisplatine en selecteren van een dosis voor verdere
evaluatie
•Deel 2: evalueren en vergelijken van de totale overleving van proefpersonen
met niet-squameus niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) dat stadium IIIB,
stadium IV of recidiverend is bij behandeling met ruxolitinib of placebo in
combinatie met pemetrexed/cisplatine gevolgd door pemetrexed-onderhoud

Secundaire doelstellingen:
•evalueren en vergelijken van de werkzaamheid van de 2 behandelingsarmen wat
betreft progressievrije overleving (PFS)
•evalueren en vergelijken van de werkzaamheid van de 2 behandelingsarmen wat
betreft totale tumorrespons en duur van de respons
•evalueren en vergelijken van de veiligheid en verdraagbaarheid van ruxolitinib
in combinatie met pemetrexed/cisplatine in vergelijking met alleen
pemetrexed/cisplatine

Verkennende doelstellingen:
•evalueren van wijzigingen in farmacodynamiek (PD) en tumormarkers
•evalueren van de farmacokinetiek (PK) van ruxolitinib, cisplatine en
pemetrexed alleen of in combinatie
•evalueren en vergelijken van de 2 behandelingsarmen wat betreft wijzigingen in
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HR-QOL)
•evalueren en vergelijken van de 2 behandelingsarmen wat betreft wijzigingen in
lichaamsgewicht ten opzichte van baseline

Dit is een fase 2-onderzoek bij proefpersonen met niet-squameus NSCLC dat
stadium IIIB , stadium IV of recidiverend is. Het onderzoek bestaat uit 2
delen. Deel 1 is een open-label veiligheidsaanloopfase bedoeld om de
veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie van ruxolitinib met
pemetrexed/cisplatine te beoordelen en een geschikte dosis ruxolitinib te
selecteren in deze patiëntenpopulatie. Deel 2 is opgezet als een
gerandomiseerd, dubbelblind fase 2-onderzoek met 2 behandelingsarmen:
ruxolitinib plus pemetrexed/cisplatine versus placebo plus
pemetrexed/cisplatine. Onderhoudstherapie met ruxolitinib of placebo in
combinatie met pemetrexed, op basis van de oorspronkelijke
behandelingstoewijzing, zal worden toegestaan voor proefpersonen die in
aanmerking komen voor onderhoudstherapie. Als in deel 1 een dosis ruxolitinib
met gelijktijdige 'granulocyte colony-stimulating factor' (GCSF) wordt
geselecteerd voor deel 2, dan wordt deel 2 uitgevoerd als een gerandomiseerd,
niet-geblindeerd, open-label onderzoek.

Deel 1: Veiligheidsaanloopfase. In het veiligheidsaanloopgedeelte worden
maximaal 2 doses ruxolitinib (15 mg tweemaal daags (b.i.d.) en 10 mg b.i.d.) in
combinatie met één standaarddosis pemetrexed/cisplatine op dag 1 (500 mg/m2
pemetrexed toegediend door middel van een intraveneus infuus gedurende 10
minuten/75 mg/m2 cisplatine toegediend door middel van een infuus gedurende 2
uur vanaf 30 ± 5 minuten na het einde van de pemetrexedinfusie) gedurende een
21 dagen durende beoordelingsperiode (1 cyclus aangeduid als behandelingscyclus
1). Aanvankelijk zullen er 9 proefpersonen worden ingeschreven in cohort 1 die
15 mg ruxolitinib b.i.d. krijgen. Aan het einde van deze periode van 21 dagen
zullen proefpersonen die ten minste 34 doses ruxolitinib hebben gebruikt
gedurende de cyclus van 21 dagen (d.w.z. b.i.d. doses hebben gebruikt gedurende
17 van de 21 dagen) OF bij wie dosisbeperkende toxiciteit (DLT) is opgetreden
in het evaluatiecohort worden opgenomen. Er zullen meer proefpersonenworden
ingeschreven om een minimum van negen proefpersonen te bereiken in het
evaluatiecohort als er beëindigingen of dosisonderbrekingen zijn die ertoe
leiden dat een proefpersoon niet evalueerbaar is. Na evaluatie worden de
volgende acties uitgevoerd waarbij maximaal vier achtereenvolgende cohorten
betrokken zijn:

Cohort 1 (9 proefpeersonen) : 15 mg ruxolitinib b.i.d. plus
pemetrexed/cisplatine (enkelvoudige intraveneuze infusiedoses op dag 1)
Waargenomen en DLT's : < 3 Uitgevoerde actie: Gerandomiseerd gedeelte van het
onderzoek met 15 mg ruxolitinib b.i.d. starten.
Waargenomen en DLT's : >= 3 Uitgevoerde actie: Cohort 2 inschrijven.

Cohort 2 (9 proefpeersonen) : 10 mg ruxolitinib b.i.d. plus
pemetrexed/cisplatine (enkelvoudige intraveneuze infusiedoses op dag 1)
Waargenomen en DLT's : < 3 Uitgevoerde actie: Gerandomiseerd gedeelte van het
onderzoek met 10 mg ruxolitinib b.i.d. starten.
Waargenomen en DLT's : >= 3 Uitgevoerde actie: Als ten minste 1 DLT gebaseerd
was op neutropenie, dan cohort 3 inschrijven. Als DLT's niet
neutropenie-gerelateerd zijn, dan onderzoek beëindigen.

Cohort 3 (9 proefpeersonen) : 10 mg ruxolitinib b.i.d. plus
pemetrexed/cisplatine (enkelvoudige intraveneuze infusiedoses op dag 1) plus
GCSFa
Waargenomen en DLT's : < 3 Uitgevoerde actie: Cohort 4 inschrijven.
Waargenomen en DLT's : >= 3 Uitgevoerde actie: Het onderzoek beëindigen.

Cohort 4 (9 proefpeersonen) : 15 mg ruxolitinib b.i.d. plus
pemetrexed/cisplatine (enkelvoudige intraveneuze infusiedoses op dag 1) plus
GCSFa
Waargenomen en DLT's : < 3 Uitgevoerde actie: Gerandomiseerd gedeelte van het
onderzoek met 15 mg ruxolitinib b.i.d. en profylactische ondersteuning met GCSF
starten.
Waargenomen en DLT's : >= 3 Uitgevoerde actie: Gerandomiseerd gedeelte van het
onderzoek met 10 mg ruxolitinib b.i.d. en profylactische ondersteuning met GCSF
starten.

De maximaal verdraagbare dosis (MTD) is het hoogste geteste dosisniveau dat
verdraagbaar wordt geacht op basis van minder dan 3 DLT*s in een cohort van 9
proefpersonen.
Als de MTD wordt overschreden in cohort 1 of 2 en >= 1 DLT neutropenie was (zie
hematologische DLT's hieronder), dan zal er een derde cohort met 10 mg
ruxolitinib b.i.d. en pemetrexed/cisplatine met profylactische GCSF worden
ingeschreven. In dit geval zal GCSF worden gegeven als pegfilgrastim of als
filgrastim, als het onderzoekscentrum dit laatste gebruikt als standaard voor
GCSF. Bij de evaluatie van de combinatie van 10 mg ruxolitinib b.i.d. met
pemetrexed/cisplatine en profylactische GCSF-ondersteuning zal hetzelfde
beslissingschema worden gevolgd. Het onderzoek wordt beëindigd als10 mg
ruxolitinib b.i.d. niet wordt verdragen in combinatie met pemetrexed/cisplatine
en profylactische GCSF-ondersteuning als aangetoond door een
incidentiepercentage van >= 33% DLT's in de evaluatieperiode van 21 dagen. Als
10 mg ruxolitinib b.i.d. met profylactische GCSF-ondersteuning goed wordt
verdragen, zal er een vierde cohort worden ingeschreven om de veiligheid en
verdraagbaarheid van 15 mg ruxolitinib b.i.d. met profylactische
GCSF-ondersteuning te onderzoeken. Deel 2 van het onderzoek zal worden
uitgevoerd met 15 mg of 10 mg ruxolitinib b.i.d., met profylactische
GCSF-ondersteuning, op basis van deel 1 van het onderzoek.
Na de veiligheidsevaluatieperiode van 21 dagen kunnen proefpersonen voor de
veiligheidsaanloopfase 3 extra cycli pemetrexed/cisplatine krijgen
(behandelingscyclus 2, 3 en 4) in combinatie met ruxolitinib en kunnen
proefpersonen met een objectieve respons of stabiele ziekte (SD) maximaal 2
extra cycli krijgen (behandelingscyclus 5 en 6), zolang deze goed worden
verdragen en er geen ziekteprogressie is opgetreden, gevolgd door
onderhouds-pemetrexed (onderhoudscycli) in combinatie met ruxolitinib, met
onderzoeksbezoeken in elke cyclus van 21 dagen. De metingen en procedures
zullen de in Paragraaf 4.1.3.2. beschreven metingen en procedures voor de
gerandomiseerde, dubbelblinde fase volgen. De doses ruxolitinib zullen worden
bepaald door de mate van trombocytopenie en neutropenie die wordt waargenomen
in het veiligheidsaanloopcohort en zullen de dosisaanpassingsregels volgen die
worden beschreven in het hoofdgedeelte van het protocol.
Ongewenste voorvallen (AE's) die optreden tijdens het
veiligheidsaanloopgedeelte van het onderzoek zullen worden beschouwd als DLT's
als ze niet duidelijk gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte, de
progressie daarvan, een comorbiditeit of gelijktijdige medicatie (met
uitzondering van pemetrexed of cisplatine) of als het gaat om voorbijgaande (<=
72 uur) afwijkende laboratoriumwaarden zonder daarmee verband houdende klinisch
significante tekenen of symptomen zoals bepaald door de onderzoeker. Een DLT
zal worden gedefinieerd als een nieuw begonnen AE dat voldoet aan één of meer
van de volgende criteria, aan de hand van de CTCAE v4.03 graderingsschaal voor
de toxiciteit:
Hematologische toxiciteit:
• trombocytopenie graad 3 met bloeding waarvoor transfusie van rode bloedcellen
nodig is
• trombocytopenie graad 4
• febriele neutropenie (absolute neutrofielentelling [ANC] < 1,0 × 109/l en
koorts > 38,3 °C)
• neutropenie graad 4 die niet herstelt tot <= graad 2 binnen 3 dagen na het
staken van de doses ruxolitinib of waarvoor myeloïde groeifactoren vereist zijn
OPMERKING: Vermoed wordt dat ruxolitinib een tijdelijke verlaging veroorzaakt
van het aantal witte bloedcellen (WBC's) als gevolg van marginatie. Volgens de
DLT-voorschriften moet de neutropenie daarom 3 dagen aanhouden na het staken
van ruxolitinib. Wanneer de klinische toestand van de proefpersoon dit
toelaat, wordt onderzoekers geadviseerd om 24 uur te wachten alvorens te
starten met myeloïde groeifactoren om te bepalen of de WBC-marginatie bijdraagt
tot de mate van neutropenie.
Niet-hematologische toxiciteit:
• Elke niet-hematologische toxiciteit >= graad 3 MET UITZONDERING VAN:
misselijkheid, overgeven en diarree die binnen 48 uur voldoende onder controle
is gebracht met medische behandeling
wijzigingen in cholesterolwaarden
Laboratoriumafwijkingen van graad 3 of 4 moeten binnen 72 uur worden bevestigd.
Deel 1 zal worden uitgevoerd op geselecteerde klinische onderzoekslocaties
(alleen in de Verenigde Staten). De inschrijving zal worden geregeld door
distributie van inschrijvings-*slots* over de klinische locaties door de
sponsor of diens vertegenwoordiger. De sponsor zal ongeveer wekelijks
teleconferenties over de veiligheid houden met de onderzoekers die aan deel 1
deelnemen om proefpersoonstatus en veiligheidsbevindingen te bespreken teneinde
veilige, passende dosering te verzekeren.
Deel 2: Gerandomiseerde, dubbelblinde fase. Deel 2 zal inschrijving kennen en
worden uitgevoerd mits in deel 1 van het onderzoek een MTD kan worden
vastgesteld voor ruxolitinib in combinatie met cisplatine/pemetrexed. In de
gerandomiseerde, dubbelblinde fase van het onderzoek zullen ongeveer 120
proefpersonen worden ingeschreven, gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 en
gestratificeerd voor een 'modified Glasgow prognostic score' (mGPS) van 1 of 2
in 2 behandelingsarmen:
• Arm 1: Ruxolitinib (in een dosis geselecteerd uit de veiligheidsaanloopfase)
plus pemetrexed 500 mg/m2 toegediend door middel van een intraveneus infuus
gedurende 10 minuten en cisplatine 75 mg/m2 toegediend door middel van een
infuus gedurende 2 uur, vanaf 30 ± 5 minuten na het einde van de
pemetrexed-infusie op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen gedurende maximaal 4
cycli (behandelingscyclus 1, 2, 3 en 4), zolang deze goed worden verdragen en
er geen ziekteprogressie is opgetreden. Er kunnen 2 extra cycli
(behandelingscyclus 5 en 6) worden toegediend bij proefpersonen met een
objectieve respons of SD, zolang deze goed worden verdragen en er geen
ziekteprogressie is opgetreden. Vervolgens krijgen de proefpersonen
onderhouds-pemetrexed (onderhoudscycli) (indien goed verdragen) met ruxolitinib.
• Arm 2: Overeenkomstige placebo plus pemetrexed 500 mg/m2 toegediend door
middel van een intraveneus infuus gedurende 10 minuten en cisplatine 75 mg/m2
toegediend door middel van een infuus gedurende 2 uur, vanaf 30 ± 5 minuten na
het einde van de pemetrexed-infusie op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen
gedurende maximaal 4 cycli (behandelingscyclus 1, 2, 3 en 4), zolang deze goed
worden verdragen en er geen ziekteprogressie is opgetreden. Er kunnen 2 extra
cycli (behandelingscyclus 5 en 6) worden toegediend bij proefpersonen met een
objectieve respons of SD, zolang deze goed worden verdragen en er geen
ziekteprogressie is opgetreden. Vervolgens krijgen de proefpersonen
onderhouds-pemetrexed (onderhoudscycli) (indien goed verdragen) met
overeenkomstige placebo.
Als in deel 1 een dosis ruxolitinib met gelijktijdige GCSF wordt geselecteerd
voor deel 2, dan wordt deel 2 uitgevoerd als een gerandomiseerd,
niet-geblindeerd, open-label onderzoek. In dit geval zal de controlegroep
cisplatine/pemetrexed zonder placebo gebruiken. De onderhoudstherapie met
pemetrexed en het onderzoeksgeneesmiddel zal geen profylactische GCSF omvatten
als de inductietherapie met pemetrexed/cisplatine primaire of secundaire
GCSF-profylaxe vereist.

Onderzoeksschema/procedures: Veiligheidsaanloopfase: De proefpersonen hebben regelmatig geplande onderzoeksbezoeken bij screening en baseline (dag 1). Bij elk bezoek worden er bloedmonsters afgenomen om hematologische parameters en serumchemieparameters te controleren. De proefpersonen hebben ook een kort onderzoeksbezoek op dag 8 en dag 15, hoofdzakelijk voor hematologische bepalingen. De radiografische meting van de tumorgrootte vóór het onderzoek zal worden uitgevoerd bij het screeningbezoek. Na 21 dagen kunnen proefpersonen in de veiligheidsaanloopfase maximaal 3 extra cycli pemetrexed/cisplatine (behandelingscyclus 2, 3 en 4) krijgen in combinatie met ruxolitinib en proefpersonen met een objectieve respons of SD kunnen maximaal 2 extra cycli (behandelingscyclus 5 en 6) krijgen, zolang deze goed worden verdragen en er geen ziekteprogressie is opgetreden, gevolgd door onderhouds-pemetrexed (onderhoudscycli) in combinatie met ruxolitinib in dezelfde cohort-specifieke dosis of aangepast op basis van de dosisverlagingsregels die worden beschreven in het hoofdgedeelte van het protocol. De proefpersonen hebben een regelmatig gepland onderzoeksbezoek in het klinisch centrum op dag 1 (± 3 dagen) van elke cyclus en een kort onderzoeksbezoek, hoofdzakelijk voor het uitvoeren van een hematologische bepaling, op dag 10 (± 4 dagen) van elke cyclus. Gerandomiseerde, dubbelblinde fase: De proefpersonen hebben een regelmatig gepland onderzoeksbezoek in het klinisch centrum bij screening, baseline (dag 1) en om de 3 weken (± 3 dagen) waarbij bloedmonsters worden afgenomen en bepalingen worden uitgevoerd. Alle laboratoriumbepalingen zullen worden uitgevoerd in een centraal laboratorium met uitzondering van hematologie. De proefpersonen hebben ook een kort onderzoeksbezoek in het laboratorium van het onderzoekscentrum (of als beschreven in de laboratoriumhandleiding) op dag 10 van elke cyclus (± 4 dagen), hoofdzakelijk om bloedmonsters af te staan voor hematologie. Er kunnen aanvullende controles van hematologische parameters of serumchemieparameters worden uitgevoerd als de onderzoeker dit nodig acht. Radiografische tumorbepalingen (gewoonlijk CT-scans) zullen om de 6 weken worden uitgevoerd totdat er ziekteprogressie optreedt. De radiografische meting van de tumorgrootte vóór het onderzoek zal worden uitgevoerd tijdens de 28 dagen durende screeningperiode. Proefpersonen bij wie de onderzoeksbehandeling is gestaakt en bij wie geen progressie is opgetreden zullen toch elke 6 weken worden gecontroleerd tot ziekteprogressie, de start van een nieuwe antikankertherapie of overlijden. Na het beëindigen van de onderzoeksbehandeling vanwege ziekteprogressie worden er geen laboratoriumbepalingen en niet-radiografische bepalingen meer uitgevoerd. Om de zes weken zal er follow-up plaatsvinden betreffende latere antikankertherapieën en overleving. Na het uitvoeren van de laatste primaire analyse wordt de follow-up betreffende antikankerbehandelingen en overleving verminderd tot om de 12 weken. Premedicatie/gelijktijdige medicatie: Alle proefpersonen zullen de instructie krijgen om dagelijks een laag gedoseerd foliumzuurpreparaat of laag gedoseerde multivitamine met foliumzuur te gebruiken. Er moeten ten minste 5 dagelijkse doses foliumzuur worden ingenomen gedurende de periode van 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed/cisplatine en het gebruik daarvan zal worden voortgezet gedurende de gehele behandeling met pemetrexed en gedurende 4 weken na de laatste dosis pemetrexed. De proefpersonen moeten ook 1 intramusculaire injectie met vitamine B12 krijgen in de week voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed/cisplatine en om de 3 cycli tijdens de pemetrexedtherapie. De proefpersonen zullen de instructie krijgen om anti-emetica te gebruiken gedurende de cycli waarin pemetrexed/cisplatine of pemetrexed wordt gebruikt. De proefpersonen moeten worden voorbehandeld met 4 mg dexamethason b.i.d. (of equivalent) op de dag vóór, de dag van en de dag na elke infusie met pemetrexed/cisplatine of pemetrexed. In het hoofdgedeelte van het protocol worden alternatieven beschreven voor dexamethason b.i.d. Als dit nodig is op basis van de resultaten van de veiligheidsaanloopfase zal GCSF worden toegediend via één subcutane injectie van 6 mg pegfilgrastim (Neulasta® of equivalent) op dag 2 van elke cyclus van 21 dagen of als filgrastim (Neupogen® of equivalent) als het onderzoekscentrum dit laatste gebruikt als standaard voor GCSF.

Bijwerkingen van ruxolitinib
De risico*s van ruxolitinib zijn mogelijk niet volledig bekend en kunnen
variëren, afhankelijk van de aandoening waarvoor u wordt behandeld. Daarom
wordt u geïnformeerd over de belangrijke symptomen of medische voorvallen
(zogeheten *ongewenste voorvallen*) die zich vaak hebben voorgedaan bij
patiënten met een ernstige bloedziekte, te weten myelofibrose (MF) of
polycythaemia vera (PV). U wordt ook geïnformeerd over ongewenste voorvallen
die zelden voorkwamen maar ernstig waren en mogelijk verband hielden met de
onderzoeksmedicatie. Gedurende uw deelname wordt u op de hoogte gehouden van
alle nieuwe informatie die van invloed kan zijn op uw bereidheid om met het
onderzoek te beginnen of door te gaan.
Bespreek de hier vermelde risico*s met uw onderzoeksarts. Veel bijwerkingen
verdwijnen kort nadat men met de onderzoeksmedicatie is gestopt, maar in
zeldzame gevallen kunnen ze ernstig, langdurig en/of blijvend zijn en zelfs tot
de dood leiden. Als u een of meer van de beschreven symptomen of andere
problemen krijgt, moet u dit onmiddellijk vertellen aan de desbetreffende
onderzoeksmedewerker of de onderzoeksarts. Als u denkt dat deze symptomen of
bijwerkingen levensbedreigend zijn, moet u onmiddellijk medische hulp inroepen.
De volgende ongewenste voorvallen kwamen vaak (bij ten minste 1%) of zeer vaak
(bij ten minste 10%) voor bij patiënten die werden behandeld met ruxolitinib
voor MF of voor PV.
Zeer vaak (bij ten minste 10%)
• Bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen)
• Trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes)
• Blauwe plekken
• Neutropenie (laag aantal witte bloedcellen)
• Verhoogd ALAT en ASAT (bloedeiwitten die op een lichte leverbeschadiging
kunnen wijzen)
• Hypercholesterolemie (verhoogd cholesterol)
• Hypertriglyceridemie (verhoogde triglyceriden)
• Duizeligheid
• Hoofdpijn
• Urineweginfecties
• Gewichtstoename
Vaak (bij meer dan 1% maar minder dan 10%)
• Winderigheid
• Obstipatie
• Herpes zoster (gordelroos)
• Hypertensie (hoge bloeddruk)
Ruxolitinib kan leiden tot lage bloedceltellingen (witte bloedcellen, rode
bloedcellen en bloedplaatjes). Als het aantal witte bloedcellen tijdens het
gebruik van het geneesmiddel laag wordt, betekent dit dat u mogelijk een
grotere kans hebt op een infectie, waaronder urineweginfecties en
virusinfecties. U wordt gecontroleerd op tekenen van infectie voordat u met
ruxolitinib begint en elke ernstige infectie moet worden behandeld voordat u
met ruxolitinib begint. Uw arts zal u tijdens uw behandeling zorgvuldig op
tekenen van infectie controleren. U kunt tijdens het gebruik van de
onderzoeksmedicatie ook bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen) krijgen,
wat vermoeidheid en kortademigheid kan veroorzaken. Als het aantal
bloedplaatjes tijdens het gebruik van de onderzoeksmedicatie laag wordt, kan
dit leiden tot bloedingen en/of blauwe plekken. Bij sommige mensen die
ruxolitinib gebruikten, waren de dalingen van bloedceltellingen ernstig. In de
meeste gevallen kunnen lage aantallen bloedcellen worden hersteld door het
gebruik van de onderzoeksmedicatie tijdelijk stop te zetten of de dosis te
verlagen; u wordt tijdens het onderzoek vaak op deze bijwerking gecontroleerd.
Als uw bloedceltellingen niet snel weer normaal worden, kan het gebruik van de
onderzoeksmedicatie voor langere tijd worden stopgezet zodat het aantal
bloedcellen zich kan herstellen.
Soms (bij minder dan 1% van de patiënten)
Hoewel niet vaak, kwamen deze bijwerkingen toch voor tijdens de behandeling met
ruxolitinib. Ze kunnen ernstig van aard zijn.
• Non-melanomahuidtumoren (NMSC) zijn vormen van huidkanker zoals basaalcel- of
plaveiselcelcarcinomen die zich meestal ontwikkelen op delen van de huid die
aan de zon blootgesteld zijn geweest. Ze moeten vaak operatief worden
verwijderd. Er is melding gemaakt van NMSC*s bij patiënten met MF of PV die met
ruxolitinib zijn behandeld. De meeste van deze patiënten waren eerder
uitgebreid behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de kans op
NMSC verhogen, en hadden NMSC of premaligne huidlaesies (een voorstadium van
huidkanker) voordat ze met ruxolitinib werden behandeld. Het is niet bekend of
ruxolitinib al dan niet tot deze gevallen van NMSC heeft bijgedragen. Periodiek
onderzoek van de huid wordt aanbevolen voor patiënten met een verhoogd risico
op huidkanker.
(De volgende aandoeningen zijn voorgekomen bij patiënten met MF die met
ruxolitinib werden behandeld.)
• Tuberculose (tbc) kwam voor bij een klein aantal patiënten (minder dan 1%)
met MF die ruxolitinib kregen, maar het is niet bekend of dit het gevolg was
van MF, ruxolitinib of andere factoren waarvan bekend is dat ze het risico op
tuberculose verhogen (zoals diabetes, bronchitis, astma, roken, emfyseem of
steroïdengebruik). Vertel het uw onderzoeksarts als u in het verleden voor tbc
bent behandeld of als u ooit een positieve uitslag hebt gehad bij een huidtest
op tbc.
• Ongeveer één week na onderbreking of stopzetting van ruxolitinib kwamen bij
sommige patiënten met MF de symptomen terug (zoals vermoeidheid, botpijn,
koorts, jeuk, nachtelijk zweten, gewichtsverlies of een vergrote milt). Er zijn
gevallen geweest waarin MF-patiënten met een andere chronische aandoening die
met de behandeling met ruxolitinib stopten ernstiger ziek werden, maar het was
niet duidelijk of stoppen met ruxolitinib bijdroeg tot de verergering van de
aandoening van de patiënten.
• Er is melding gemaakt van een zeldzame aandoening, progressieve multifocale
leukencefalopathie (PML), tijdens behandeling met ruxolitinib voor MF. PML is
het gevolg van een virusinfectie die hersenbeschadiging veroorzaakt en fataal
kan zijn. Het is niet bekend of behandeling met ruxolitinib de oorzaak was,
omdat PML ook is voorgekomen bij patiënten met een vorm van bloedkanker,
waaronder MF, die niet met ruxolitinib werden behandeld. Vertel het uw
onderzoeksarts onmiddellijk als u een van de volgende symptomen hebt of als
iemand in uw omgeving merkt dat u een van deze symptomen hebt: verwardheid of
problemen met denken, evenwichtsverlies of problemen met lopen, onhandigheid,
moeite met praten, krachtsvermindering of zwakte aan een zijde van uw lichaam,
wazig zien en/of gezichtsverlies.
Bijwerkingen van pemetrexed en cisplatine bij gelijktijdige toediening
De onderstaande punten vermelden de frequentie en ernst van ongewenste reacties
die zijn gemeld bij meer dan 5% van de 839 personen met NSCLC (165 personen)
die in het onderzoek werden gerandomiseerd en pemetrexed plus cisplatine
toegediend kregen.
Reactie - pemetrexed/cisplatine (toxiciteit van alle graden; alle ongewenste
reacties = 90%)
Laboratorium:
• Hematologisch
o Bloedarmoede - 33%
o Neutropenie - 29%
o Leukopenie - 18%
o Trombocytopenie - 10%
• Nieren
o Verhoogd creatinine - 10%
Klinisch:
• Constitutionele symptomen
o Vermoeidheid - 43%
• Gastro-intestinaal
o Misselijkheid - 56%
o Braken - 40%
o Gebrek aan eetlust - 27%
o Obstipatie - 21%
o Ontsteking van het mondslijmvlies/keelontsteking - 14%
o Diarree - 12%
o Maagklachten/brandend maagzuur - 5%
• Neurologie
o Neuropathie - sensorisch - 9%
o Smaakstoornis - 8%
• Dermatologie/huid
o Kaalheid - 12%
o Huiduitslag/schilfering - 7%
Reactie - pemetrexed/cisplatine (toxiciteit van graad 3 + 4; alle ongewenste
reacties = 37%)
Laboratorium:
• Hematologisch
o Bloedarmoede - 6%
o Neutropenie - 15%
o Leukopenie - 5%
o Trombocytopenie - 4%
• Nieren
o Verhoogd creatinine - 1%
Klinisch:
• Constitutionele symptomen
o Vermoeidheid - 7%
• Gastro-intestinaal
o Misselijkheid - 7%
o Braken - 6%
o Gebrek aan eetlust - 2%
o Obstipatie - 1%
o Ontsteking van het mondslijmvlies/keelontsteking - 1%
o Diarree - 1%
U moet onmiddellijk medische hulp inroepen en direct contact opnemen met uw
onderzoeksarts of het onderzoekspersoneel als u een of meer van de volgende
symptomen krijgt:
• Koorts van 38 °C die langer dan 1 uur aanhoudt
• Verwardheid of hallucinaties (dingen waarnemen die niet echt zijn maar een
verbeelding zijn van de geest)
• Ademhalingsproblemen
• Een nieuwe huiduitslag
• Slikproblemen, kwijlen of zwelling van gezicht, hals of tong
• Toename van pijn
• Hoofdpijn
• Buikpijn
• Obstipatie of onbeheersbare diarree
• Onbeheerste misselijkheid en/of braken
• Bloeding
• Zwelling van armen of benen

Bijwerkingen van pemetrexed bij gebruik als onderhoudstherapie
De onderstaande punten vermelden de frequentie en ernst van ongewenste reacties
die zijn gemeld bij meer dan 5% van de 438 personen met NSCLC die ALIMTA®
(pemetrexed) als onderhoud toegediend kregen en de 218 personen met NSCLC die
placebo kregen na een inductietherapie op basis van platina. Iedereen kreeg
direct na 4 cycli met platinabehandeling voor lokaal gevorderd of uitgezaaid
NSCLC de onderzoeksmedicatie toegediend. In beide onderzoeksarmen kreeg men een
volledige aanvulling met foliumzuur en vitamine B12.
Reactie - pemetrexed (toxiciteit van alle graden; alle ongewenste reacties =
66%)
Laboratorium:
• Hematologisch
o Bloedarmoede - 15%
o Neutropenie - 6%
o Leukopenie - 6%
• Lever
o Verhoogd ALAT - 10%
o Verhoogd ASAT - 8%
Klinisch:
• Constitutionele symptomen
o Vermoeidheid - 25%
• Gastro-intestinaal
o Misselijkheid - 19%
o Gebrek aan eetlust - 19%
o Braken - 9%
o Ontsteking van het (mond)slijmvlies - 7%
o Diarree - 5%
• Infectie - 5%
• Neurologie
o Neuropathie - sensorisch - 9%
• Dermatologie/huid
o Huiduitslag/schilfering - 10%
Reactie - pemetrexed (toxiciteit van graad 3 - 4; alle ongewenste reacties =
16%)
Laboratorium:
• Hematologisch
o Bloedarmoede - 3%
o Neutropenie - 3%
o Leukopenie - 2%
Klinisch:
• Constitutionele symptomen
o Vermoeidheid - 5%
• Gastro-intestinaal
o Misselijkheid - 1%
o Gebrek aan eetlust - 2%
o Ontsteking van het (mond)slijmvlies - 1%
o Diarree - 1%
• Infectie - 2%
• Neurologie
o Neuropathie - sensorisch - 1%
Reactie - placebo (toxiciteit van alle graden; alle ongewenste reacties = 37%)
Laboratorium:
• Hematologisch
o Bloedarmoede - 6%
o Leukopenie - 1%
• Lever
o Verhoogd ALAT - 4%
o Verhoogd ASAT - 4%
Klinisch:
• Constitutionele symptomen
o Vermoeidheid - 11%
• Gastro-intestinaal
o Misselijkheid - 6%
o Gebrek aan eetlust - 5%
o Braken - 1%
o Ontsteking van het (mond)slijmvlies - 2%
o Diarree - 3%
• Infectie - 2%
• Neurologie
o Neuropathie - sensorisch - 4%
• Dermatologie/huid
o Huiduitslag/schilfering - 3%
Reactie - placebo (toxiciteit van graad 3 - 4; alle ongewenste reacties = 4%)
Laboratorium:
• Hematologisch
o Bloedarmoede - 1%
o Leukopenie - 1%
Klinisch:
• Constitutionele symptomen
o Vermoeidheid - 1%
• Gastro-intestinaal
o Misselijkheid - 1%
Sommige mensen in het onderzoek zullen in plaats van ruxolitinib een placebo
krijgen. Een placebo is een tablet die eruitziet als ruxolitinib, maar geen
geneesmiddel bevat. Als u tijdens het onderzoek een placebo gebruikt, is het
mogelijk dat uw aandoening verergert. Met vragen over de placebo kunt u terecht
bij de onderzoeksarts of het onderzoekspersoneel.

Aanvullende vaak voorkomende bijwerkingen bij gelijktijdig gebruik van
ruxolitinib en pemetrexed/cisplatine
De bijwerkingen van gelijktijdig gebruik van ruxolitinib, pemetrexed en
cisplatine zijn onbekend. Zowel ruxolitinib als pemetrexed/cisplatine kunnen
neutropenie (laag aantal witte bloedcellen) en trombocytopenie (laag aantal
bloedplaatjes) veroorzaken. Witte bloedcellen helpen infecties bestrijden, dus
bij een laag aantal witte bloedcellen krijgt u gemakkelijker een infectie.
Bloedplaatjes helpen uw bloed stollen, dus bij een laag aantal bloedplaatjes
loopt u risico op bloedingen. Het onderzoekspersoneel controleert uw
bloedwaarden op aanwijzingen voor deze twee problemen en kan zo nodig de
dosering van de onderzoeksmedicatie wijzigen.
Het is mogelijk dat door het gebruik van ruxolitinib, pemetrexed en cisplatine
uw reguliere geneesmiddelen, vaccins of supplementen anders gaan werken. Het
is zeer belangrijk dat u de onderzoeksarts vertelt over eventuele
geneesmiddelen, supplementen of vaccins voordat u deze tijdens het onderzoek
gaat gebruiken.
Vertel het direct aan de onderzoeksarts of het onderzoekspersoneel als u
bijwerkingen krijgt. Vertel het aan hen als u tijdens het onderzoek andere
problemen hebt met uw gezondheid of met hoe u zich voelt, of u nu wel of niet
denkt dat deze problemen met de onderzoeksmedicatie verband houden.
Sommige bijwerkingen hebben betrekking op de voor de onderzoeksprocedures
vereiste geneesmiddelen en supplementen of zijn risico*s van een allergische
reactie. Zie bijlage 2 voor meer informatie.
Risico*s van zwangerschap of het verwekken van een kind
De risico*s van ruxolitinib voor een ongeboren menselijke foetus of zuigeling
zijn onbekend. Sommige geneesmiddelen veroorzaken premature (voortijdige)
geboorte of geboorteafwijkingen. Pemetrexed/cisplatine kan schadelijk zijn voor
de foetus. Vertel het uw arts als u zwanger bent, van plan bent zwanger te
worden of borstvoeding geeft. U mag tijdens uw deelname aan dit onderzoek niet
zwanger worden en geen borstvoeding geven. Als u tijdens dit onderzoek zwanger
wordt, neemt u contact op met de onderzoeksarts of het onderzoekspersoneel.
Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, mogen niet aan dit onderzoek
deelnemen.
U dient te bevestigen dat u naar uw beste weten op dit moment niet zwanger bent
en dat u niet van plan bent tijdens het onderzoek zwanger te worden of dat u
niet van plan bent tijdens het onderzoek een kind te verwekken. Als de
mogelijkheid bestaat dat u tijdens het onderzoek zwanger wordt of een kind
verwekt, zal de onderzoeksarts geschikte anticonceptiemethoden met u bespreken.
Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen
om van screening tot en met het opvolgingsbezoek passende voorzorgsmaatregelen
te nemen om zwangerschap te voorkomen (met ten minste 99% zekerheid).
Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om van screening tot en met het
opvolgingsbezoek passende voorzorgsmaatregelen te nemen om te voorkomen dat zij
een kind verwekken (met ten minste 99% zekerheid).
Als u een vrouw bent en vermoedt dat u tijdens het onderzoek zwanger bent
geworden, moet u onmiddellijk de onderzoeksarts inlichten en onmiddellijk
stoppen met het gebruik van de onderzoeksmedicatie. U kunt niet aan het
onderzoek blijven deelnemen als u zwanger wordt. Als u zwanger wordt, zal de
onderzoeksarts de zwangerschap tot aan de bevalling medisch volgen om u en de
veiligheid van uw kind te controleren. De onderzoeksarts zal de zwangerschap en
de uitkomst ervan melden aan de sponsor (Incyte Corporation).
Als u tijdens uw deelname aan het onderzoek een kind verwekt, moet u de
onderzoeksarts onmiddellijk inlichten. Als uw partner zwanger wordt, zal de
onderzoeksarts vragen de zwangerschap tot aan de bevalling medisch te mogen
volgen om de veiligheid van uw partner en uw kind te controleren. De
onderzoeksarts zal de zwangerschap melden aan de sponsor (Incyte Corporation).
De sponsor kan vragen de zwangerschap van uw partner te mogen volgen.