Een open-label uitbreidingsstudie van de effecten van Leucomethylthioninium bis(hydromethaansulfonaat) in proefpersonen met de ziekte van Alzheimer of de gedragsvariant van frontotemporale dementie

De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie. Er bestaat
voor deze ziekte geen remedie. Naarmate de ziekte vordert, verslechtert de
toestand van de patiënt. De ziekte leidt uiteindelijk tot het overlijden van de
patiënt. Behandelingen die vaak worden gebruikt om deze ziekte te behandelen,
richten zich hoofdzakelijk alleen op bepaalde aspecten, maar hebben geen
directe invloed op de daadwerkelijke pathologie van de ziekte.
De gedragsvariant van frontotemporale dementie (bvFTD) is een zeldzame,
progressieve neurodegeneratieve ziekte die gekenmerkt wordt door progressieve
achteruitgang in gedrag en taal en gepaard gaat met atrofie van de frontale en
temporale hersenkwabben. De ziekte treedt meestal op tussen het 50ste en 60ste
levensjaar, maar kan ook al op 20-jarige leeftijd of pas op 80-jarige leeftijd
optreden. Er zijn op dit moment geen goedgekeurde behandelingen voor welke vorm
van FTD dan ook.
Aangezien er een noodzaak is voor het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen
voor deze ziekten, wordt van het experimentele geneesmiddel dat voor deze
studie gebruikt zal worden (TRx0237) verwacht dat het voordelen kan hebben
boven de huidige behandelingen.
Er lopen op dit moment een paar studies ter beoordeling van de effectiviteit,
veiligheid en verdraagbaarheid van TRx0237 en deze studie is een open-label
extensiestudie om proefpersonen die deelname aan een fase 2 of fase 3 studie
hebben voltooid toegang te blijven bieden tot de behandeling en om de
langetermijnveiligheid en -verdraagbaarheid van leuco-methylthioninium
bis(hydromethaansulfonaat) (LMTM) te beoordelen bij proefpersonen met de ziekte
van Alzheimer of een zeldzame vorm van dementie (gedragsvariant van
frontotemporale dementie).
De geschiktheid van voortdurende behandeling zal elke 12 maanden opnieuw worden
beoordeeld op basis van voordelen en veiligheid/verdraagbaarheid; voor elke
volgende verlenging (extensie) moet een geïnformeerde toestemming worden
verkregen. Vier weken na de behandeling wordt een follow-upbezoek ingepland
voor alle proefpersonen die de behandeling vroegtijdig staken of die niet
doorgaan met een volgende extensiefase. De studie zal worden voortgezet totdat
er alternatieve opties zijn voor toegang tot de behandeling, d.w.z. in de
handel verkrijgbaar of, afhankelijk van het land, op basis van toegang voor een
bepaalde patiënt of "compassionate use" of via een programma van beheerde
toegang.
Raadpleeg paragraaf "2 Achtergrond" van het studieprotocol, versie 1.1 d.d. 11
juni 2014

Het bieden van voortdurende toegang tot de behandeling aan proefpersonen die
deelname aan een Fase 2- of Fase 3-studie hebben voltooid en het beoordelen van
de langetermijnveiligheid en -verdraagbaarheid van
leuco-methylthioninium-bis(hydromethaansulfonaat) wanneer dit in flexibele
doses van maximaal 300 mg/dag wordt gegeven.

Dit is een multicentrische, open-label extensiestudie met flexibele doses. De
geschiktheid van voortdurende behandeling zal elke 12 maanden opnieuw worden
beoordeeld op basis van voordelen en veiligheid/verdraagbaarheid; voor elke
volgende verlenging (extensie) moet een geïnformeerde toestemming worden
verkregen. Vier weken na de behandeling moet een follow-upbezoek worden
ingepland voor alle proefpersonen die de behandeling vroegtijdig staken of die
niet doorgaan met een volgende extensiefase.

Gedurende de duur van de studie zal de veiligheid worden gemonitord door een
DSMB (Data Safety Monitoring Board).

Beoordelingen: Baseline: Na het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming moeten de volgende baseline-bepalingen worden uitgevoerd om te bevestigen dat de proefpersoon nog steeds geschikt is voor deelname aan de studie: • Als het baseline-bezoek niet samenvalt met het laatste bezoek van de dubbelblinde studie, moeten voor de tussenliggende periode de medische voorgeschiedenis, de bijwerkingen en de gelijktijdig gebruikte medicatie worden geregistreerd; bij vruchtbare vrouwen moet een zwangerschapstest in serum worden uitgevoerd. • Als het laatste bezoek van de dubbelblinde studie meer dan 42 dagen geleden heeft plaatsgevonden, moeten de veiligheidsbepalingen worden herhaald, met inbegrip van vitale functies in zittende positie, klinische laboratoriumtests, en indien aangewezen, gerichte lichamelijke en neurologische onderzoeken. Veiligheid en verdraagbaarheid: Tijdens elk bezoek dat na baseline plaatsvindt (tenzij anders vermeld), ongeacht of proefpersonen wel of geen studiemedicatie gebruiken, zullen alle bijwerkingen, gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, vitale functies en resultaten van klinische laboratoriumtests worden beoordeeld (tenzij anders vermeld) en wel als volgt: • Registratie van bijwerkingen. • Gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen. • Bloeddruk en hartslag in zittende positie (nadat de proefpersoon ongeveer 5 minuten heeft gerust in zittende positie, en waarbij de hartslag gedurende meer dan 60 seconden wordt geregistreerd). • Lichaamsgewicht. • Standaard klinische laboratoriumtests, met inbegrip van hematologie en serumchemie. • Een zwangerschapstest in serum (bij vruchtbare vrouwen). • Gerichte lichamelijke en neurologische onderzoeken (indien noodzakelijk als reactie op een bijwerking of op veranderingen in de lichamelijke toestand of medische voorgeschiedenis van de proefpersoon). Benutting van middelen en kwaliteit van leven: De volgende schalen zullen bij baseline worden geëvalueerd (indien niet beschikbaar uit de voorgaande 42 dagen in de vorige studie waaraan de proefpersoon heeft deelgenomen) en ongeveer elke 6 maanden: • RUD-Lite. • EQ-5D-5L.

Dit is een klinische studie om erachter te komen welke effecten LMTM heeft op
patiënten. Het is niet bekend of de symptomen van de patiënt door het gebruik
van LMTM zullen verbeteren of dat de patiënt zich door het gebruik van LMTM
beter zal gaan voelen. De proefpersonen zullen bijdragen aan het testen van een
behandeling die mensen met de ziekte van Alzheimer of bvFTD in de toekomst zou
kunnen helpen. Op dit moment zijn er geen behandelingen die de ziekte van
Alzheimer of bvFTD kunnen voorkomen of genezen.
De bedoeling van deze extensiestudie is het verstrekken van LMTM aan die
proefpersonen voor wie is vastgesteld dat de voordelen opwegen tegen de
risico's.

LMTM zal er waarschijnlijk voor zorgen dat de urine en mogelijk ook de
ontlasting blauw-groen kleurt. Dit kan hinderlijk zijn en mogelijk een probleem
vormen als de proefpersoon niet in staat is zijn/haar ontlasting op de houden.
In dat geval kunnen er vlekken ontstaan in kleding en andere artikelen die in
contact komen met urine of ontlasting. Voor lederen artikelen, sommige stoffen
en meubels kan het moeilijk of onmogelijk zijn om ze te reinigen. Proefpersonen
moeten daarom voorzorgsmaatregelen nemen, zoals alleen kleding dragen waarvan
ze het niet erg vinden als er blauwe vlekken in komen en meubelen of
vloerbedekking afdekken met een beschermende laag of ze niet gebruiken.

De binnenkant van de mond en de tanden zullen verkleuren als de proefpersoon de
tablet doorbijt of kapot kauwt of als de proefpersoon de tablet oplost in water
voordat hij/zij hem inneemt. Als LMTM volgens de instructies wordt ingenomen,
zullen de mond en de tanden niet blauw kleuren. Als proefpersonen problemen
hebben met het doorslikken van de tablet, wat ze ervan weerhoudt om LMTM
volgens de instructies in te nemen, worden ze verzocht dit onmiddellijk aan de
studiearts te vertellen.

Proefpersonen kunnen enig ongemak ervaren en blauwe plekken krijgen als gevolg
van het afstaan van bloedstalen tijdens de studie.

Risico's en bijwerkingen van LMTM omvatten:

Bijwerkingen die waarschijnlijk zullen optreden:
• Maag- of darmstoornissen: dunne ontlasting of diarree; misselijkheid,
braakneigingen of braken
• Plasproblemen: ongemak of pijn bij het plassen, vaker moeten plassen, sterke
aandrang of dringend moeten plassen
• Kleurverandering of vlekvorming wanneer u naar het toilet gaat: blauw-groene
kleur van urine of ontlasting

Bijwerkingen die minder waarschijnlijk zullen optreden:
• Anemie: Rode bloedcellen transporteren zuurstof door uw lichaam. Hemoglobine
is een molecuul dat voorkomt in rode bloedcellen. Als u een laag aantal rode
bloedcellen of een lage concentratie hemoglobine hebt, kunt u zich moe of zwak
voelen. Uw arts zal dit controleren door een bloedonderzoek uit te voeren.
• Duizeligheid
• Vallen
• Hoofdpijn
• Huiduitslag

Bijwerkingen die zelden zullen optreden, maar ernstig zijn:
• Methemoglobinemie: Bij methemoglobinemie bevat uw bloed teveel methemoglobine
(een afwijkende vorm van hemoglobine die niet in staat is om zuurstof op
effectieve wijze door het lichaam te transporteren). De concentratie normale
hemoglobine kan ook afnemen (anemie). Bij een geringe toename van de
concentratie methemoglobine en een geringe afname van de concentratie
hemoglobine, zal uw lichaam zich in de meeste gevallen aanpassen. In zeldzame
gevallen, als de concentraties teveel veranderen, kunt u symptomen krijgen,
waaronder: blauwachtige kleur van de huid en de lippen, hoofdpijn, angst,
vermoeidheid, kortademigheid, verwardheid en duizeligheid. In ernstige gevallen
kan deze aandoening leiden tot onregelmatige hartslag, toevallen, coma en
overlijden.
• Veranderingen in het aantal witte bloedcellen, waardoor vaker infecties
kunnen optreden: Uw arts zal u tijdens de studiebezoeken op deze verandering
controleren door een bloedonderzoek uit te voeren.
• Veranderingen in de lever: In andere studies traden bij proefpersonen die
vergelijkbare geneesmiddelen kregen veranderingen op in de bloedtesten voor de
lever. Deze testresultaten werden weer normaal nadat zij gestopt waren met het
gebruik van LMTM. Als uw lever niet goed werkt, kunnen uw huid en uw ogen geel
kleuren. Uw arts zal tijdens de studiebezoeken uw leverfunctie controleren door
een bloedonderzoek uit te voeren om eventuele vroege tekenen van problemen te
signaleren.
• Plotselinge en ernstige allergische reactie: Sommige proefpersonen reageerden
slecht op vergelijkbare geneesmiddelen met o.a. ademhalingsproblemen, snelle
hartslag en lage bloeddruk.
• Gevoeligheid voor licht: LMTM kan gevoeligheid voor zonlicht veroorzaken of
gevoeligheid voor sterke lampen die een arts soms gebruikt. Dit kan roodheid
van de huid veroorzaken, vergelijkbaar met zonnebrand.

Er kan ook sprake zijn van andere mogelijke bijwerkingen van het geneesmiddel
of wisselwerkingen met andere geneesmiddelen of voedingsmiddelen die tot nu toe
nog niet zijn opgetreden maar die de manier waarop LMTM in het lichaam werkt,
beïnvloeden:
• Bloeding: Bij een klein aantal proefpersonen die deelnamen aan studies met
andere geneesmiddelen voor de ziekte van Alzheimer, werd een paar keer een
bloeding en/of zwelling in de hersenen (ARIA genoemd) waargenomen. Deze
bloeding of zwelling was van tijdelijke aard. Het risico bestaat dat dit ook
bij u gebeurt tijdens uw deelname aan de studie. Als dit gebeurt, kunt u
mogelijk in de war raken, minder helder denken, dingen zien of horen die er
niet zijn, hoofdpijn hebben, moeite hebben met lopen, overgeven of last hebben
van uw maag.
• Serotoninesyndroom: Serotonine is een chemische stof die ervoor zorgt dat
zenuwcellen in uw hersenen en uw lichaam met elkaar kunnen communiceren. Door
het gebruik van sommige geneesmiddelen kan de concentratie van deze chemische
stof te hoog worden. Het gebruik van LMTM kan mogelijk leiden tot het
serotoninesyndroom. Uw studiearts of -verpleegkundige zal u en uw verzorger
informeren over de symptomen waarop u moet letten. Deze aandoening kan
levensbedreigend zijn en kan gepaard gaan met:
• zich angstig en rusteloos voelen, dingen zien die er niet zijn, coma of
andere veranderingen in de mentale toestand
• coördinatieproblemen of spiertrekkingen (overactieve reflexen)
• snelle hartslag, hoge of lage bloeddruk
• zweten of koorts
• misselijkheid, braken of diarree
• stijve spieren
• Schade aan het hart: In studies bij dieren hebben hoge doses LMTM (hoger dan
de doses die in deze studie gebruikt worden) schade aan het hart veroorzaakt.
Deze bijwerking is niet waargenomen bij mensen, maar er moet wel op gelet
worden.
• Uit laboratoriumonderzoek van cellen is gebleken dat LMTM mogelijk schade kan
toebrengen aan het genetisch materiaal. Dit soort schade werd niet waargenomen
in studies met levende dieren. Vanwege de bevindingen van dit
laboratoriumonderzoek moet echter wel rekening worden gehouden met het risico
op beschadiging van het genetisch materiaal wanneer LMTM wordt gegeven.
• Sommige soorten kanker werden bij muizen en ratten vaker waargenomen dan
verwacht nadat zij gedurende langere tijd doses van een soortgelijk
geneesmiddel hadden gekregen. Op basis van deze studies zou LMTM het risico op
het krijgen van bepaalde soorten kanker mogelijk kunnen verhogen wanneer het
aan mensen wordt gegeven.
• Ook kunnen er wisselwerkingen optreden tussen LMTM en bepaalde andere
geneesmiddelen. Uw studiearts zal de geneesmiddelen die u gebruikt met u
doornemen.
• Sommige geneesmiddelen kunnen het serotoninesyndroom veroorzaken wanneer zij
in combinatie met LMTM gebruikt worden. Uw studiearts of -verpleegkundige zal
dit met u bespreken en u en uw verzorger informeren over de symptomen waarop u
moet letten (ze worden genoemd in de paragraaf hierboven).
• Wisselwerking met voedingsmiddelen die tyramine bevatten: Sommige dranken die
gefermenteerd zijn en voedingsmiddelen die gefermenteerd zijn, langdurig zijn
bewaard of bedorven zijn, bevatten van nature grote hoeveelheden tyramine, een
stof die in de natuur voorkomt. Het consumeren van tyramine-rijke
voedingsmiddelen en dranken tijdens het gebruik van LMTM kan mogelijk leiden
tot een plotselinge, sterke stijging van de bloeddruk, ook wel hypertensieve
crisis of tyramine-reactie genoemd. Dit is een ernstige medische aandoening die
levensbedreigend kan zijn. Hypertensieve crisis is niet gemeld in studies met
LMTM of gerelateerde experimentele geneesmiddelen en de proefpersonen in deze
studies volgden geen dieet zonder tyramine. U krijgt een lijst van de dranken
en voedingsmiddelen waarop u moet letten tijdens het gebruik van LMTM. Roep
onmiddellijk medische hulp in als u kort na het consumeren van voedingsmiddelen
of dranken die veel tyramine bevatten één of meer van de volgende symptomen (of
andere plotselinge of ongebruikelijke symptomen) ervaart:
• plotselinge ernstige hoofdpijn, stijve nek
• misselijkheid of braken
• een snelle of trage hartslag of een verandering in de manier waarop uw hart
klopt (hartkloppingen), beklemmende pijn op de borst, veel zweten en verwarring
• verwijde (vergrote) pupillen en gevoeligheid voor licht

Risico's voor de voortplanting: Er is niet voldoende informatie beschikbaar
over de vraag of het gebruik van LMTM-tabletten schade kan toebrengen aan het
ongeboren kind.